Profilaktyka anakinrą w terapii CAR-T – wyniki badania klinicznego

Jakie były podstawy badania anakinry?

Badanie fazy II oceniające profilaktyczne zastosowanie anakinry w zapobieganiu toksycznościom związanym z terapią CAR-T axicabtagene ciloleucel (axi-cel) przeprowadzono u pacjentów z nawrotowym/opornym chłoniakiem z dużych komórek B. Anakinra, antagonista receptora IL-1, została wybrana na podstawie jej skuteczności w leczeniu zespołu aktywacji makrofagów oraz obiecujących danych przedklinicznych w modelach toksyczności CAR-T.

Badanie miało charakter prospektywny i obejmowało pacjentów kwalifikujących się do terapii axi-cel zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami. Pacjenci otrzymywali 200 mg anakinry podskórnie codziennie, począwszy od dnia infuzji CAR-T (pierwsza dawka 4 godziny przed infuzją), kontynuując przez 7-14 dni. Głównym punktem końcowym była częstość występowania zespołu uwalniania cytokin (CRS) i neurotoksyczności (NT) stopnia ≥2, które wymagałyby interwencji klinicznej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę odpowiedzi przeciwnowotworowej i przeżycia wolnego od progresji.

Jakie wyniki kliniczne uzyskano?

W badanej populacji 15 pacjentów (mediana wieku 64 lata) z opornym/nawrotowym chłoniakiem, w tym 60% z rozpoznaniem DLBCL NOS i 33% z chłoniakiem transformowanym z grudkowego, całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 87%, z czego 47% stanowiły odpowiedzi całkowite, a 40% częściowe. Wyniki te są porównywalne z historycznymi danymi z badania ZUMA-1. Przy medianie obserwacji 11 miesięcy, 6- i 12-miesięczne przeżycie wolne od progresji wyniosło odpowiednio 58,2% i 42,4%.

Mimo profilaktyki anakinrą, częstość występowania CRS i NT stopnia ≥2 wyniosła po 53% (8/15 pacjentów dla każdego zdarzenia). Całkowita częstość CRS i NT (wszystkie stopnie) wyniosła odpowiednio 93% i 66%. Interesujące jest, że zaobserwowano opóźniony początek i skrócony czas trwania toksyczności w porównaniu z danymi z badania ZUMA-1. Mediana czasu do wystąpienia CRS wyniosła 4 dni (zakres 0-7 dni), a NT 9 dni (zakres 5-14 dni), w porównaniu do odpowiednio 2 i 5 dni w ZUMA-1. Mediana czasu trwania toksyczności wyniosła 5 dni dla CRS i 6 dni dla NT, w porównaniu z 8 i 12 dniami w badaniu ZUMA-1.

Czy analiza molekularna odsłania mechanizmy toksyczności?

Analiza cytokin w surowicy wykazała charakterystyczne wzorce związane z przełomowymi toksycznościami mimo profilaktyki anakinrą. U pacjentów z CRS i NT stopnia ≥2 zaobserwowano istotnie podwyższone poziomy interferonu gamma (IFN-γ), czynnika stymulującego kolonie granulocytów-monocytów, granzym B, IL-4, IL-6, IP-10, białka zapalnego makrofagów 1α i czynnika martwicy nowotworu alfa. Natomiast u pacjentów z samym CRS stopnia ≥2 obserwowano zwiększone stężenia białka C-reaktywnego, IL-2Ra, IL-6Ra, cząsteczki adhezji komórkowej naczyń-1 i ligandu programowanej śmierci 1. Jedynie ferrytyna była znacząco podwyższona u pacjentów z NT stopnia ≥2, ale nie z CRS stopnia ≥2, choć podobny trend obserwowano również dla CRS.

Szczegółowa analiza transkryptomu pojedynczych komórek (scRNA-seq) przeprowadzona u pierwszych 10 pacjentów wykazała, że szlaki przeciwzapalne IL-4 i IL-10 były negatywnie skorelowane z CRS stopnia ≥2. W obecności anakinry u pacjentów bez przełomowego CRS zaobserwowano zwiększoną ekspresję IL-10. Ponadto u pacjentów z przełomowymi toksycznościami mimo anakinry zidentyfikowano silniejszy fenotyp prozapalny charakteryzujący się sygnalizacją interferonową i ekspresją rezystyny (RETN).

Analiza scRNA-seq wykazała również zwiększoną frakcję proliferujących komórek zarówno wśród komórek CAR-T jak i komórek T niewykorzystujących CAR u pacjentów z przełomowymi toksycznościami stopnia ≥2. Efekt ten był szczególnie wyraźny dla komórek T niewykorzystujących CAR (mediana 6,1% vs 22% komórek proliferujących u pacjentów z toksycznościami stopnia ≤1 vs ≥2). U pacjentów bez profilaktyki anakinrą nie zaobserwowano istotnych zmian w proliferacji komórek.

Badanie wykazało również, że interakcje między CXCL10 z monocytów CD14+ a CXCR3 i DPP4 z różnych podtypów komórek T były nasilone u pacjentów z przełomowymi toksycznościami mimo profilaktyki anakinrą. Zaobserwowano również wzmocnioną interakcję między RETN z monocytów CD14+ a CAP1 w różnych typach komórek T, co jest znaną ścieżką sygnalizacji prozapalnej. Te interakcje międzykomórkowe nie były istotnie związane z toksycznościami u pacjentów nieotrzymujących profilaktyki anakinrą.

Jak profilaktyka anakinrą wpływa na terapię CAR-T?

Badanie wykazało, że profilaktyka anakinrą w testowanym schemacie dawkowania nie zmniejszyła znacząco częstości ani nasilenia CRS lub NT u pacjentów leczonych axi-cel. Nie zaobserwowano jednak negatywnego wpływu na skuteczność przeciwnowotworową terapii CAR-T, co było pierwotnym obawą przy stosowaniu immunomodulatorów w tym kontekście. Ekspansja komórek CAR-T była porównywalna z historycznymi kohortami i korelowała z odpowiedzią kliniczną.

Wyniki sugerują, że optymalizacja schematu dawkowania anakinry (zwiększenie częstotliwości podawania lub drogi podania) lub łączenie z dodatkowymi strategiami ukierunkowanymi na IFN-γ lub IL-10 może być konieczne do skuteczniejszego zapobiegania toksycznościom CAR-T. Dwa inne badania kliniczne również badały profilaktykę anakinrą, ale z różnymi schematami dawkowania. Strati i wsp. stosowali 200 mg anakinry podskórnie raz lub dwa razy dziennie, począwszy od 6 godzin przed infuzją CAR-T, przez 7 dni. Park i wsp. stosowali 100 mg anakinry podskórnie co 6 lub 12 godzin, począwszy od 2 dnia po infuzji CAR-T lub od momentu wystąpienia CRS stopnia 1, przez 10 dni lub do ustąpienia objawów. Oba badania wykazały pewne zmniejszenie częstości występowania ICANS, szczególnie przy częstszym dawkowaniu, co sugeruje, że zwiększenie częstości podawania do 4 razy dziennie może być konieczne do skutecznego zapobiegania toksycznościom, choć takie podejście byłoby trudniejsze do zastosowania w warunkach ambulatoryjnych.

Czy nowe strategie terapeutyczne otwierają nowe perspektywy?

Identyfikacja szlaków rezystyny jako potencjalnego mechanizmu oporności na blokadę IL-1R stanowi nowy cel do badań w przyszłości. Dane przedkliniczne i kliniczne sugerują również, że blokowanie IFN-γ może być skuteczną strategią zapobiegania CRS i ICANS bez wpływu na skuteczność przeciwnowotworową CAR-T. Emapalumab, przeciwciało neutralizujące IFN-γ, zostało już z powodzeniem zastosowane w leczeniu CRS opornego na tocilizumab i glikokortykosteroidy u pacjenta leczonego tisagenlecleucelem.

Podsumowując, mimo że testowany schemat profilaktyki anakinrą nie osiągnął zamierzonego celu zmniejszenia toksyczności CAR-T, badanie dostarczyło cennych informacji o mechanizmach molekularnych leżących u podstaw toksyczności przełomowych i wskazało potencjalne nowe cele terapeutyczne do dalszych badań klinicznych.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie fazy II oceniało skuteczność profilaktycznego zastosowania anakinry w zapobieganiu toksyczności związanej z terapią CAR-T u pacjentów z nawrotowym/opornym chłoniakiem z dużych komórek B. W grupie 15 pacjentów otrzymujących anakinrę w dawce 200 mg podskórnie dziennie całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 87%. Mimo profilaktyki, częstość występowania zespołu uwalniania cytokin i neurotoksyczności stopnia ≥2 wyniosła po 53%. Zaobserwowano jednak opóźniony początek i krótszy czas trwania toksyczności w porównaniu z danymi historycznymi. Analiza molekularna wykazała charakterystyczne wzorce cytokin związane z toksycznościami oraz zidentyfikowała szlaki rezystyny jako potencjalny mechanizm oporności na blokadę IL-1R. Badanie, mimo że nie osiągnęło głównego celu zmniejszenia toksyczności, dostarczyło istotnych informacji o mechanizmach molekularnych i wskazało nowe potencjalne cele terapeutyczne, w tym możliwość blokowania IFN-γ.