Czy blokada interleukiny-1 zmienia perspektywy leczenia udaru?
Blokowanie szlaku interleukiny-1 może poprawić wyniki leczenia udaru niedokrwiennego – nowe dane eksperymentalne wykazują skuteczność wysokich dawek anakinry w różnych modelach niedokrwienia mózgu. Badania te rzucają nowe światło na potencjalne strategie terapeutyczne, które mogłyby uzupełniać obecnie stosowane metody leczenia.
Udar niedokrwienny wywołuje silną odpowiedź zapalną w mózgu, obejmującą produkcję cytokin prozapalnych, w tym interleukiny-1β. Cytokiny te mogą uszkadzać barierę krew-mózg, prowadząc do obrzęku naczyniopochodnego i nasilenia uszkodzenia tkanki mózgowej. “Interleukina-1β jest klasycznie uznawana za kluczowego gracza we wczesnych fazach odpowiedzi zapalnej, tworzeniu obrzęku i ostrej neurodegeneracji” – podkreślają autorzy badania. Jednym z naturalnych mechanizmów ograniczających ten proces jest antagonista receptora interleukiny-1 (interleukina-1RA), który wiąże się z receptorem IL-1 typu I z wysokim powinowactwem, konkurencyjnie hamując wiązanie IL-1α i IL-1β.
Anakinra, zmodyfikowana rekombinowana forma ludzkiego antagonisty receptora interleukiny-1, została zatwierdzona przez FDA i EMA do leczenia kilku chorób zapalnych, w tym kriopiropatii i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku układowym. Wcześniejsze badania eksperymentalne wykazały jej ochronne działanie w modelach niedokrwienia mózgu u gryzoni, ale wyniki poszczególnych badań klinicznych nie wykazały znaczących korzyści. Czy to kwestia dawki, czasu podania, czy sposobu aplikacji leku?
- Wysokie dawki anakinry (bolus 24 mg/kg + infuzja 120 mg/kg/dobę) znacząco zmniejszają objętość zawału mózgu
- Lek wykazuje największą skuteczność w przypadku niedokrwienia z reperfuzją
- Anakinra zmniejsza ekspresję mediatorów zapalnych w mózgu i ogranicza reakcję astrogleju
- Terapia może zapobiegać immunodepresji poudarowej i związanym z nią powikłaniom
- Efekty ochronne są silniejsze u pacjentów po skutecznej trombektomii mechanicznej
Jakie mechanizmy chronią tkankę mózgową po udarze?
Zespół badaczy postanowił zbadać efekty hamowania interleukiny-1 za pomocą anakinry podawanej w dwóch różnych dawkach w ciągłej infuzji podskórnej, wykorzystując modele przemijającego (tMCAo) i trwałego (pMCAo) niedokrwienia mózgu u myszy. Wykorzystano dwa szczepy myszy: C57BL/6 z dobrym krążeniem obocznym oraz Balb/c z gorszym krążeniem obocznym, co pozwoliło ocenić wpływ tego czynnika na skuteczność terapii.
Badacze najpierw porównali modele przemijającego (2-godzinnego) i trwałego niedokrwienia u obu szczepów myszy. Jak oczekiwano, reperfuzja zapobiegała ekspansji uszkodzenia, ponieważ objętość zawału i obrzęk były większe po pMCAo niż po tMCAo u obu szczepów myszy. W przypadku myszy C57BL/6 wielkość uszkodzenia znacznie zwiększyła się od 6 do 24 godzin po pMCAo. Z kolei u myszy Balb/c uszkodzenie rozwijało się szybciej, osiągając niemal maksymalną wielkość już po 6 godzinach zarówno po tMCAo, jak i pMCAo. Porównanie między szczepami wykazało, że uszkodzenie i obrzęk były większe u myszy Balb/c niż u C57BL/6 po 2-godzinnym tMCAo, ale nie po pMCAo. Sugeruje to, że krążenie oboczne skutecznie zapobiegało wzrostowi uszkodzenia podczas 2-godzinnej przemijającej okluzji tętnicy. Po pMCAo uszkodzenie rozwijało się również szybciej u myszy Balb/c niż u C57BL/6 w ciągu pierwszych 6 godzin niedokrwienia. Jednak po 24-godzinnym pMCAo zarówno wielkość uszkodzenia mózgu, jak i stopień obrzęku były podobne u obu szczepów. Wynik ten sugeruje, że krążenie oboczne podtrzymuje żywotność tkanki przez kilka godzin po wystąpieniu niedokrwienia, ale jest niewystarczające do utrzymania żywotności tkanki przez dłuższe okresy niedokrwienia.
Dodatkowo, myszy Balb/c wykazywały znaczną śmiertelność po 24 godzinach, odpowiadającą około 50% po 2-godzinnym tMCAo i pMCAo, podczas gdy wskaźnik śmiertelności wynosił odpowiednio 30% i 40% u szczepu C57BL/6. Biorąc pod uwagę, że w modelu przemijającym 2-godzinny czas niedokrwienia był ciężki z niemałym wskaźnikiem śmiertelności, w dalszych eksperymentach badacze skrócili czas tMCAo do 45 minut, co daje porównywalnie mniejsze uszkodzenia.
W modelu przemijającego niedokrwienia (tMCAo) u myszy C57BL/6, wysoka dawka anakinry (bolus 24 mg/kg, następnie ciągła infuzja 120 mg/kg/dobę) znacząco zmniejszyła objętość zawału w porównaniu z grupą kontrolną. Co więcej, myszy otrzymujące wysoką dawkę anakinry wykazywały lepsze wyniki w testach behawioralnych, szczególnie w teście zakrętów, który wykrywa asymetrie po udarze. Leczenie wysoką dawką anakinry zmniejszyło również ekspresję mRNA prozapalnych mediatorów w korze mózgowej, w tym transformującego czynnika wzrostu, interleukiny-1β, interleukiny-6, cząsteczek adhezyjnych (ICAM-1), metaloproteinaz macierzy oraz czynników prozapalnych z grupy NF-κB.
Interesujące wyniki uzyskano również w analizie reakcji gleju po niedokrwieniu. Dwa dni po tMCAo, leczenie wysoką dawką anakinry zmniejszyło zasięg reakcji astrogleju w hipokampie. “Ten wynik wskazuje, że interleukina-1, potencjalnie wytwarzana przez mikroglej po niedokrwieniu, może przyczyniać się do aktywacji astrocytów na obwodzie zmiany” – zauważają badacze.
- Dożylne podanie leku może być skuteczniejsze niż podskórne
- Kluczowe znaczenie ma odpowiednie dawkowanie i schemat podawania leku
- Trwają badania kliniczne fazy II (ACTION) testujące różne dawki i drogi podania
- Terapia może być szczególnie przydatna jako uzupełnienie endowaskularnej rewaskularyzacji
- Potrzebne są dalsze badania uwzględniające obie płcie pacjentów oraz optymalne protokoły leczenia
Czy anakinra może przynieść przełom w terapii udaru?
Następnie badacze sprawdzili, czy wysoka dawka anakinry może być również ochronna u myszy Balb/c poddanych 45-minutowemu tMCAo. Pomimo tego, że przypadkowo spadek przepływu krwi po MCAo był nieco wyższy u myszy przydzielonych do grupy otrzymującej wysoką dawkę anakinry niż w grupie kontrolnej, a powrót przepływu przy reperfuzji był lepszy w grupie kontrolnej, leczenie wysoką dawką anakinry poprawiło wyniki myszy w teście zakrętów. Co ciekawe, żadna mysz w grupie otrzymującej wysoką dawkę anakinry nie zmarła przed 48-godzinnym punktem końcowym, podczas gdy trzy myszy w grupie kontrolnej zmarły, mimo że grupa leczona doświadczyła poważniejszego spadku przepływu krwi podczas niedokrwienia i gorszego powrotu przepływu krwi przy reperfuzji w porównaniu z grupą kontrolną.
Czy anakinra może być pomocna również w przypadku złośliwego udaru niedokrwiennego? Około 10% udarów niedokrwiennych może przebiegać “złośliwie”, co odnosi się do zawału dużej części obszaru zaopatrywanego przez tętnicę środkową mózgu. Te złośliwe zawały charakteryzują się szybkim rozwojem obrzęku mózgu, który wywiera efekt masy na sąsiednie struktury życiowe, często prowadząc do wklinowania mózgu i śmierci. W modelu trwałego niedokrwienia (pMCAo), który naśladuje cechy złośliwego zawału, leczenie wysoką dawką anakinry wykazało tendencję do zmniejszania objętości zawału i obrzęku mózgu, choć efekty były skromniejsze w porównaniu z efektami anakinry w modelu niedokrwienia z reperfuzją.
Badacze sprawdzili również wpływ anakinry na immunodepresję po udarze, która zwiększa ryzyko infekcji, szczególnie układu oddechowego. Interesujące, że anakinra znacząco zwiększała liczbę limfocytów T w płucach, osiągając poziomy porównywalne z tymi obserwowanymi w grupie operowanej pozornie. “Ten wynik sugeruje, że sygnalizacja interleukiny-1 może być zaangażowana w limfopenię indukowaną przez niedokrwienie w płucach” – piszą autorzy. Odnośnie neutrofilów płucnych, nie stwierdzono różnic między grupami. Liczba komórek krwi wskazywała na tendencję do zmniejszenia liczby limfocytów i zwiększenia liczby neutrofilów w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą operowaną pozornie po niedokrwieniu, podczas gdy anakinra miała tendencję do zapobiegania tym efektom bez zmiany poziomu limfocytów i neutrofilów w stosunku do myszy operowanych pozornie.
Jakie są implikacje kliniczne tych odkryć? Wyniki sugerują, że hamowanie interleukiny-1 w udarach niedokrwiennych z obrzękiem zajmującym przestrzeń jest bardziej obiecujące po skutecznej trombektomii mechanicznej niż u pacjentów, którzy nie uzyskują rewaskularyzacji. Czy wysoka dawka anakinry podawana dożylnie mogłaby złagodzić uszkodzenie mózgu w przypadku złośliwego zawału? To pytanie wymaga dalszych badań.
Dawki anakinry i schematy dawkowania stosowane w badaniach na zwierzętach w leczeniu różnych stanów zapalnych są dość zróżnicowane, a większość podań odbywa się dootrzewnowo lub podskórnie. Chociaż wiele badań eksperymentalnych stosuje 10 do 50 mg interleukiny-1RA/kg masy ciała, niektóre badania osiągnęły 100 mg/kg, a nawet wyższe, nie zgłaszając działań niepożądanych. U ludzi w badaniu Scil Stroke podawano 100 mg interleukiny-1RA na osobę podskórnie. Badacze zdecydowali się podawać anakinrę podskórnie jako bolus, a następnie ciągłą infuzję trwającą przez cały czas po MCAo (1 lub 2 dni), biorąc pod uwagę krótki okres półtrwania anakinry (godziny). Dwa wcześniejsze badania eksperymentalne dotyczące niedokrwienia mózgu stosowały anakinrę, ale z różnymi dawkami i schematami dawkowania niż te stosowane w obecnym badaniu. Według badań w różnych chorobach, w tym zagrażających życiu zespołach burzy cytokinowej, anakinra może być bardziej skuteczna, gdy podawana jest dożylnie niż podskórnie. Dlatego dożylne leczenie anakinrą i ciągła infuzja zasługują na dalsze badania w kontekście udaru. Nowe badanie kliniczne fazy II anakinry w krwotoku mózgowym (ACTION – Anakinra w krwotoku mózgowym w celu zwalczania wtórnego uszkodzenia wynikającego z neurozapalenia) będzie podawać wysoką dawkę anakinry (500 mg) dożylnie, a następnie infuzję z 2 mg/kg na godzinę przez 72 godziny, lub niską dawkę 100 mg podskórnie, a następnie 100 mg podskórnie dwa razy dziennie przez 72 godziny. Testowanie różnych dawek i schematów dawkowania jest kluczowe dla maksymalizacji potencjalnych korzyści z anakinry w chorobach naczyniowo-mózgowych.
Badanie ma pewne ograniczenia, w tym wykorzystanie tylko samców myszy, co ogranicza możliwość generalizacji wyników na obie płcie. Konieczne są badania oceniające hamowanie interleukiny-1 u samic myszy po niedokrwieniu.
Podsumowując, badanie podkreśla kluczową rolę krążenia obocznego w ochronie niedokrwionej tkanki mózgowej w pierwszych godzinach po udarze i demonstruje korzystne efekty ciągłej infuzji wysokiej dawki anakinry. Korzyści z anakinry są szczególnie wyraźne po niedokrwieniu z reperfuzją, gdzie podstawowe mechanizmy obejmują łagodzenie odpowiedzi zapalnych i reaktywności gleju. Wyniki te uzasadniają dalszą ocenę anakinry jako uzupełnienia endowaskularnej rewaskularyzacji u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym z dużymi zmianami niedokrwiennymi mózgu. Czy to początek nowej ery w leczeniu udaru mózgu? Dalsze badania kliniczne będą kluczowe dla określenia optymalnego dawkowania i protokołów podawania, aby zmaksymalizować potencjał terapeutyczny anakinry w udarze niedokrwiennym.
Podsumowanie
Badania eksperymentalne wykazały, że blokowanie szlaku interleukiny-1 za pomocą wysokich dawek anakinry może znacząco poprawić wyniki leczenia udaru niedokrwiennego. Anakinra, będąca zmodyfikowaną rekombinowaną formą ludzkiego antagonisty receptora interleukiny-1, wykazała szczególną skuteczność w modelach niedokrwienia z reperfuzją. W badaniach na myszach wysokie dawki leku (bolus 24 mg/kg, następnie ciągła infuzja 120 mg/kg/dobę) znacząco zmniejszyły objętość zawału oraz poprawiły wyniki w testach behawioralnych. Lek wykazał również zdolność do zmniejszania ekspresji mediatorów prozapalnych w korze mózgowej oraz ograniczania reakcji astrogleju w hipokampie. Wyniki sugerują, że terapia anakinrą może być szczególnie skuteczna jako uzupełnienie endowaskularnej rewaskularyzacji u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym, zwłaszcza w przypadkach z dużymi zmianami niedokrwiennymi mózgu.