Anakinra w HFrEF: brak poprawy wydolności mimo redukcji CRP

Czy blokada IL-1 poprawia wydolność wysiłkową po dekompensacji HF?

Badanie REDHART2 wykazało, że anakinra – rekombinowany antagonista receptora interleukiny-1 – nie przyniosła istotnej poprawy szczytowego zużycia tlenu (peak VO₂) u pacjentów z niedawną ostrą dekompensacją niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF), mimo umiarkowanie skuteczniejszej redukcji stanu zapalnego w porównaniu z placebo. W randomizowanym badaniu klinicznym fazy III, przeprowadzonym w Virginia Commonwealth University, 102 pacjentów otrzymywało anakinrę 100 mg/dobę podskórnie lub placebo przez 24 tygodnie, w dodatku do optymalnej terapii zgodnej z wytycznymi. Pierwotnym punktem końcowym była zmiana peak VO₂ mierzona testem wysiłkowym (CPX).

Interleukina-1β (IL-1β) to kluczowa cytokina prozapalna, której podwyższone poziomy obserwuje się u pacjentów z ostrą dekompensacją HFrEF. Blokada IL-1 w badaniach przedklinicznych wykazała korzystne efekty na funkcję serca, a wcześniejsze badania fazy II z anakinrą sugerowały poprawę wydolności wysiłkowej i redukcję objawów u stabilnych pacjentów z HF. Czy strategia ta sprawdzi się również u pacjentów tuż po wypisie ze szpitala, gdzie stan zapalny jest szczególnie nasilony?

Jak zaprojektowano badanie REDHART2?

REDHART2 było prospektywnym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo w alokacji 2:1 (anakinra : placebo), przeprowadzonym w dwóch ośrodkach w stanie Virginia (USA) między styczniem 2019 a grudniem 2023. Kwalifikowano pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej dekompensacji HFrEF (LVEF <40%), z podwyższonym stanem zapalnym (CRP ≥2 mg/L) i obniżoną wydolnością wysiłkową (peak VO₂ <80% wartości przewidywanej).

Pacjenci otrzymywali anakinrę 100 mg/dobę podskórnie lub placebo przez 24 tygodnie. Pierwotnym punktem końcowym była zmiana peak VO₂ w 24. tygodniu, mierzona za pomocą kardiopulmonalnego testu wysiłkowego na bieżni (CPX). Wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany poziomu CRP, nachylenia VE/VCO₂, frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), stosunku E/e’, biomarkerów sercowych (NT-proBNP) oraz złożonego punktu klinicznego (zgon, rehospitalizacja z powodu HF, pogorszenie ambulatoryjne HF).

Do randomizacji włączono 102 pacjentów (68 w grupie anakinry, 34 w grupie placebo). Ostateczna analiza pierwotnego punktu końcowego objęła 84 osoby (57 anakinra, 27 placebo) – 18 pacjentów wycofało się przed pierwszą wizytą kontrolną, głównie z powodu ograniczeń związanych z pandemią COVID-19. Mediana wieku wynosiła 57,5 lat, 67% stanowili mężczyźni, 70% pacjentów było rasy czarnej. Wyjściowy peak VO₂ wynosił 13,0 [10,9; 17,0] mL·kg⁻¹·min⁻¹, a CRP 6,1 [3,6; 13,2] mg/L.

Czy anakinra poprawiła wydolność wysiłkową?

Nie. Anakinra nie wykazała istotnej przewagi nad placebo w poprawie szczytowego zużycia tlenu. W całej grupie pacjentów peak VO₂ wzrosło z 13,0 do 14,9 mL·kg⁻¹·min⁻¹ (p<0,001), jednak wzrost w grupie anakinry (+1,5 [–0,2; +3,4] mL·kg⁻¹·min⁻¹) był porównywalny do wzrostu w grupie placebo (+1,2 [+0,5; +3,9] mL·kg⁻¹·min⁻¹; p=0,40 między grupami). Mediana różnicy między grupami wyniosła zaledwie +0,30 mL·kg⁻¹·min⁻¹ na korzyść anakinry, z szerokim 95% przedziałem ufności od –1,70 do +0,90, co wyklucza istotny kliniczny efekt.

Analiza wrażliwości ograniczona do pacjentów, którzy ukończyli pełne 24 tygodnie leczenia, potwierdziła brak różnic (+1,8 vs +1,2 mL·kg⁻¹·min⁻¹; p=0,87). Również w 6. i 12. tygodniu nie stwierdzono istotnych różnic między grupami. Podobne wyniki uzyskano po stratyfikacji według płci i rasy (wszystkie p>0,05).

Dlaczego anakinra zawiodła w poprawie wydolności wysiłkowej, skoro wcześniejsze badania fazy II sugerowały korzyści? Możliwe wyjaśnienia obejmują lepszą obecnie optymalizację terapii HFrEF (statyny, inhibitory RAAS, inhibitory SGLT2), co само w sobie prowadzi do redukcji stanu zapalnego i poprawy peak VO₂. W poprzednim badaniu pilotażowym REDHART grupa placebo wykazała wzrost peak VO₂ jedynie o +0,3 mL·kg⁻¹·min⁻¹, podczas gdy w REDHART2 był to wzrost o +1,2 mL·kg⁻¹·min⁻¹ – sugeruje to, że nowoczesna terapia sama w sobie może maskować dodatkowy efekt anakinry.

Jak anakinra wpłynęła na stan zapalny?

Anakinra istotnie skuteczniej redukowała poziom białka C-reaktywnego (CRP) w porównaniu z placebo, choć różnica była umiarkowana. W całej grupie CRP spadło z 6,1 do 2,2 mg/L (p<0,001). W grupie anakinry redukcja wyniosła –76% [–87%; –36%], podczas gdy w grupie placebo –48% [–77%; +14%] (p=0,050 dla różnicy między grupami). Warto podkreślić, że również w grupie placebo nastąpiła znacząca redukcja CRP, czego nie obserwowano w poprzednich badaniach z anakinrą u pacjentów z HFrEF.

Fakt, że tylko 47% pacjentów w grupie anakinry osiągnęło docelowy CRP <2 mg/L (vs 37% w grupie placebo; p=0,37), rodzi pytania o skuteczność dawkowania lub przestrzeganie zaleceń. We wcześniejszych badaniach anakinra 100 mg/dobę skutecznie normalizowała CRP u większości pacjentów. Możliwe, że zakłócenia związane z pandemią COVID-19 wpłynęły na przestrzeganie zaleceń leczniczych lub zwiększyły ogólny stan zapalny u pacjentów z HFrEF, czyniąc go mniej wrażliwym na blokadę IL-1.

Jakie były pozostałe wyniki badania?

Anakinra nie wykazała istotnych różnic w porównaniu z placebo w żadnym z wtórnych punktów końcowych. Nachylenie VE/VCO₂ (marker wentylacyjnej nieefektywności wysiłkowej) poprawił się w całej grupie z 33,5 do 30,4 (p<0,001), jednak paradoksalnie większą redukcję zaobserwowano w grupie placebo (–3,9 vs –1,2 w grupie anakinry; p=0,014). To zjawisko może wynikać z wyższych wyjściowych wartości VE/VCO₂ w grupie placebo.

Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) wzrosła z 28% do 35% (p<0,001), a stosunek E/e’ (marker ciśnień napełniania) poprawił się z 16,1 do 11,4 (p<0,001) – oba parametry bez istotnych różnic między grupami. Podobnie NT-proBNP spadło z 1036 do 482 pg/mL (p<0,001), bez przewagi anakinry nad placebo (–47% vs –53%; p=0,43). Sprzężenie komora-tętnica (Ea/Ees) również uległo poprawie w obu grupach bez różnic między nimi.

Jakość życia mierzona kwestionariuszami DASI (Duke Activity Status Index), KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) oraz IPAQ-SF i PHQ-9 poprawiła się istotnie w całej grupie, jednak bez dodatkowego efektu anakinry. DASI wzrosło z 26,5 do 37,5 punktów (p<0,001), KCCQ overall summary score z 54,5 do 84,4 (p<0,001), a PHQ-9 (depresja) spadło z 6 do 2 punktów (p<0,001) – wszystkie bez różnic między grupami.

Czy anakinra wpłynęła na ryzyko zdarzeń sercowych?

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości złożonego punktu klinicznego (zgon, rehospitalizacja z powodu HF, ambulatoryjne pogorszenie HF) między grupą anakinry a placebo. W ciągu 24 tygodni zdarzenia wystąpiły u 19,9% pacjentów w grupie anakinry vs 21,0% w grupie placebo (log-rank p=0,99; Cox HR 0,99 [95% CI 0,37–2,65]). Całkowita 24-tygodniowa częstość zdarzeń wyniosła 20,2%.

Interesujące jest porównanie z pacjentami z rejestru obserwacyjnego, którzy nie zostali zrandomizowani (n=43). W tej grupie częstość zdarzeń HF wyniosła 43,7% – znacznie więcej niż w obu ramionach badania (log-rank p=0,014 vs połączone grupy anakinry i placebo; Cox HR 1,54 [95% CI 1,08–2,19]). Sugeruje to, że sama intensywna opieka w ramach badania klinicznego – z częstymi wizytami, CPX, echokardiografią i optymalizacją terapii – może istotnie redukować ryzyko rehospitalizacji, niezależnie od przydzielonego leczenia.

Poważne infekcje wymagające antybiotyków wystąpiły u 12 pacjentów w grupie anakinry vs 7 w grupie placebo (log-rank p=0,61; Cox HR 0,78 [0,31–2,00]). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie anakinry (22 vs 2; log-rank p=0,003; Cox HR 6,45 [1,52–27,46]), co potwierdza przestrzeganie zaleceń leczenia i rzeczywiste podawanie anakinry.

Co łączy osiągnięcie CRP <2 mg/L z lepszymi wynikami?

Analiza post-hoc wykazała, że pacjenci, którzy osiągnęli CRP <2 mg/L w trakcie leczenia (44% całej grupy), mieli znacznie lepsze wyniki niż ci z CRP ≥2 mg/L. Wzrost peak VO₂ wyniósł +2,6 [+0,7; +4,6] mL·kg⁻¹·min⁻¹ u pacjentów z CRP <2 mg/L vs +1,0 [–0,3; +1,9] mL·kg⁻¹·min⁻¹ u pozostałych (p=0,007). Również redukcja E/e’ była większa (–26% vs –8%; p=0,006), podobnie jak spadek objętości końcoworozkurczowej lewej komory (LVEDV; –15% vs 0%; p=0,042) i NT-proBNP (–73% vs –38%; p=0,014).

Co kluczowe, pacjenci z CRP <2 mg/L mieli istotnie niższe ryzyko zdarzeń HF: 8% vs 26% (log-rank p=0,045; Cox HR 0,30 [0,08–1,05]). Te dane są spójne z wynikami badania CANTOS z kanakinumabem (przeciwciałem anty-IL-1β), gdzie pacjenci z CRP <2 mg/L po leczeniu mieli najlepsze wyniki w zakresie hospitalizacji z powodu HF i nawracających zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Wyniki te sugerują, że pełne wygaszenie stanu zapalnego, a nie sama blokada IL-1, może być kluczowym czynnikiem poprawy u pacjentów z HFrEF. Być może potrzebne są silniejsze lub bardziej ukierunkowane strategie przeciwzapalne – np. wyższe dawki anakinry, dłużej działające blokery IL-1 (np. rilonacept, canakinumab) lub blokery IL-6 (np. ziltivekimab, obecnie testowany w badaniach u pacjentów z HF).

Co to oznacza dla praktyki klinicznej i przyszłych badań?

Badanie REDHART2 nie potwierdziło hipotezy, że anakinra 100 mg/dobę przez 24 tygodnie poprawia wydolność wysiłkową u pacjentów z niedawną dekompensacją HFrEF. Brak efektu może wynikać z kilku przyczyn. Po pierwsze, nowoczesna optymalna terapia HFrEF (inhibitory RAAS, beta-blokery, antagoniści aldosteronu, inhibitory SGLT2, statyny) sama w sobie prowadzi do redukcji stanu zapalnego i poprawy funkcji serca, co może maskować dodatkowy efekt anakinry. Po drugie, możliwe, że dawka 100 mg/dobę jest niewystarczająca lub że przestrzeganie zaleceń leczenia było suboptymalne, zwłaszcza w okresie pandemii COVID-19.

Kluczowym wnioskiem jest jednak to, że pacjenci osiągający pełną kontrolę stanu zapalnego (CRP <2 mg/L) mają lepsze wyniki – zarówno w zakresie wydolności wysiłkowej, jak i zdarzeń klinicznych. To otwiera drogę do dalszych badań nad bardziej skutecznymi strategiami przeciwzapalnymi w HFrEF. Możliwe kierunki obejmują:

• Wyższe dawki lub częstsze podawanie anakinry
• Dłużej działające blokery IL-1 (rilonacept, canakinumab)
• Blokery IL-6 (ziltivekimab w badaniu ZEUS-HF)
• Selekcja pacjentów z utrzymującym się stanem zapalnym mimo optymalnej terapii
• Biomarkery mechanistyczne do monitorowania odpowiedzi na leczenie

Ograniczenia badania obejmują małą liczebność próby (102 randomizowanych, 84 w analizie), co ogranicza moc statystyczną. Utrata danych z powodu pandemii COVID-19 oraz możliwe nierównowagi w cechach wyjściowych mogły wpłynąć na wyniki. Jedynie 57 pacjentów (68%) ukończyło pełne 24 tygodnie leczenia, co dodatkowo ogranicza wnioski.

“Pacjenci, u których nastąpiła normalizacja stanu zapalnego (CRP <2 mg/L), wykazują jednak większy wzrost peak VO₂ i redukcję zdarzeń związanych z HFrEF" – piszą autorzy, podkreślając znaczenie kontroli stanu zapalnego niezależnie od metody.

Jakie wnioski płyną z badania REDHART2?

Badanie REDHART2 wykazało, że anakinra 100 mg/dobę przez 24 tygodnie nie poprawia istotnie wydolności wysiłkowej (peak VO₂) u pacjentów z niedawną ostrą dekompensacją HFrEF, mimo umiarkowanie skuteczniejszej redukcji stanu zapalnego (CRP) w porównaniu z placebo. Brak efektu może wynikać z coraz lepszej optymalizacji standardowej terapii HFrEF, która sama w sobie prowadzi do poprawy funkcji serca i redukcji stanu zapalnego.

Kluczowym odkryciem jest jednak to, że pacjenci osiągający pełną kontrolę stanu zapalnego (CRP <2 mg/L) – niezależnie od przypisanej grupy leczenia – wykazują znacznie lepsze wyniki zarówno w zakresie wydolności wysiłkowej, jak i zdarzeń klinicznych. To sugeruje, że przyszłe strategie przeciwzapalne w HFrEF powinny skupić się na osiągnięciu pełnej normalizacji stanu zapalnego, być może za pomocą silniejszych blokerów IL-1, blokerów IL-6 lub wyższych dawek istniejących leków. Intensywna opieka w ramach badań klinicznych – z częstymi wizytami, optymalizacją terapii i monitorowaniem – sama w sobie może istotnie poprawiać wyniki u pacjentów z HFrEF.

Dalsze badania są niezbędne, aby określić, czy alternatywne strategie przeciwzapalne mogą przynieść kliniczną korzyść pacjentom z HFrEF na optymalnej terapii zgodnej z wytycznymi.