Anakinra w chorobie Kawasaki u niemowląt – przełom w leczeniu

Czy anakinra zmienia rokowanie u najmłodszych pacjentów z chorobą Kawasaki?

Choroba Kawasaki (KD) to ostra, gorączkowa waskulitis układowa wieku dziecięcego, dotykająca głównie tętnice średniego kalibru. Stanowi jedną z najczęstszych przyczyn nabytych chorób serca u dzieci w krajach rozwiniętych. Szczególnie zagrożoną grupą są niemowlęta poniżej 6. miesiąca życia – stanowią około 10% wszystkich przypadków KD, ale znacznie częściej prezentują niepełny lub atypyczny obraz kliniczny. Co więcej, w tej grupie wiekowej obserwuje się wyższy odsetek oporności na standardowe leczenie immunoglobulinami dożylnymi (IVIG) oraz zwiększone ryzyko rozwoju zmian w tętnicach wieńcowych (CALs).

Standardowa terapia pierwszego rzutu – IVIG w dawce 2 g/kg – redukuje odsetek powikłań wieńcowych z 25% (u nieleczonych) do około 5%. Jednak u 15-20% pacjentów obserwuje się oporność na to leczenie, co wymaga zastosowania terapii drugiego rzutu. Problem polega na tym, że obecnie brak jest ustandaryzowanych zaleceń dotyczących postępowania w tej sytuacji – dostępne opcje obejmują kolejną dawkę IVIG, kortykosteroidy, infliksymab, anakinrę lub inhibitory kalcyneuryny.

Rosnące dowody wskazują na kluczową rolę interleukiny-1 (IL-1) w patogenezie zapalnej KD. Anakinra – antagonista receptora IL-1 – wyłania się jako obiecująca opcja terapeutyczna, jednak dane dotyczące jej stosowania u bardzo małych niemowląt są nadal ograniczone. Włoskie badanie wieloośrodkowe przedstawia doświadczenia z zastosowaniem anakinry u 8 niemowląt z KD oporną na IVIG, które rozwinęły powikłania sercowe.

Jak przeprowadzono analizę skuteczności anakinry?

Badacze z czterech włoskich ośrodków pediatrycznych retrospektywnie przeanalizowali dane pacjentów hospitalizowanych w okresie styczeń 2015 – lipiec 2024. Kryteriami włączenia były: rozpoznanie KD według kryteriów AHA, wiek ≤6 miesięcy oraz leczenie anakinrą. Dodatkowo przeprowadzono systematyczny przegląd literatury anglojęzycznej (PubMed, Scopus, Embase, Cochrane Library) do października 2024 roku.

W analizowanym okresie w uczestniczących ośrodkach zidentyfikowano 504 pacjentów z KD, w tym 58 niemowląt poniżej 7. miesiąca życia. Spośród nich 8 (13,8%) otrzymało anakinrę. Co istotne, wszystkie te przypadki odnotowano w ciągu ostatnich 15 miesięcy, co stanowiło 80% wszystkich niemowląt w tym przedziale wiekowym leczonych w tym okresie – co sugeruje rosnące zaufanie klinicystów do tej terapii.

Zmiany w tętnicach wieńcowych klasyfikowano według kryteriów AHA: ektazja (Z-score 2 do <2,5), mały tętniak (Z-score ≥2,5 do <5), średni tętniak (Z-score ≥5 do <10) oraz olbrzymi tętniak (Z-score ≥10). Za poprawę stanu zapalnego uznano ustąpienie gorączki i/lub spadek markerów zapalnych.

Kim byli pacjenci włączeni do analizy?

Wśród 8 pacjentów znalazło się 3 dziewczynki i 5 chłopców. Mediana wieku w momencie rozpoznania wynosiła 2,75 miesiąca (zakres: 2-5 miesięcy). U 6 z 8 niemowląt choroba miała przebieg niepełny – prezentowały niewysiękowe zapalenie spojówek i wysypkę, a u jednego dodatkowo zaczerwienienie warg.

Mediana czasu trwania gorączki przed rozpoczęciem leczenia wynosiła 8 dni (zakres: 5-18 dni). IVIG podano jako terapię pierwszego rzutu w medianie 7,5 dnia od wystąpienia gorączki (zakres: 4-15 dni). Pierwsze zmiany w tętnicach wieńcowych stwierdzono w medianie 9,5 dnia (zakres: 5-32 dni).

Wszyscy pacjenci otrzymywali kwas acetylosalicylowy (ASA) w dawce przeciwpłytkowej (3-5 mg/kg/dzień). U 5 z 8 pacjentów ASA odstawiono po 6-8 tygodniach, u pozostałych 3 kontynuowano terapię z uwagi na utrzymujące się zmiany w naczyniach wieńcowych.

Jak dawkowano anakinrę u najmłodszych pacjentów?

Anakinrę włączano w medianie 18 dni od początku gorączki (zakres: 5-33 dni; IQR: 20) i 1,5 dnia od wykrycia zmian w tętnicach wieńcowych (zakres: 0-19 dni; IQR: 11). Jeden pacjent otrzymał wyłącznie anakinrę podskórnie w dawce 6 mg/kg/dzień. Siedmioro dzieci leczono dożylnie (mediana dawki 8,5 mg/kg/dzień); przed rozpoczęciem ciągłego wlewu dożylnego, czworo z nich otrzymało bolus IV w medianie 2,75 mg/kg (zakres: 2-5 mg/kg).

Strategia dawkowania zakładała rozpoczęcie od wyższych dawek z następowym stopniowym obniżaniem – tzw. podejście step-down. Wybór ten podyktowany był potrzebą szybkiego opanowania stanu zapalnego, aby niezwłocznie zatrzymać progresję zmian w naczyniach wieńcowych i umożliwić ich wczesną regresję. Decyzja o zastosowaniu wysokich dawek IV opierała się na ocenie klinicznej oraz doświadczeniach autorów z pandemii COVID-19.

Mediana czasu podawania anakinry dożylnie wynosiła 8 dni (zakres: 5-14 dni). Po stabilizacji klinicznej, sześcioro z leczonych dożylnie dzieci przeszło na podawanie podskórne w dawce 3 mg/kg/dzień (zakres: 2,5-8 mg/kg), przy całkowitym czasie leczenia wynoszącym 22,5 dnia (zakres: 6-91 dni).

Droga dożylna była preferowana w większości przypadków, ponieważ umożliwiała szybkie osiągnięcie stabilnych, wysokich stężeń leku w osoczu u hospitalizowanych dzieci, przy jednoczesnym zminimalizowaniu dyskomfortu związanego z wielokrotnymi iniekcjami podskórnymi. Ciągły wlew IV anakinry wykazał wcześniej bezpieczeństwo u dzieci z zespołem aktywacji makrofagów lub burzą cytokinową, a wysokie dawki (do 15 mg/kg/dzień) były dobrze tolerowane nawet u noworodków.

Jakie efekty przyniosła terapia anakinrą?

Wszyscy pacjenci wykazali szybką poprawę kliniczną i ustąpienie gorączki po włączeniu anakinry. U 6 z 8 podawanie anakinry wiązało się z redukcją lub normalizacją stężenia białka C-reaktywnego. Chociaż głównym wskazaniem do rozpoczęcia anakinry u wszystkich pacjentów było wykrycie lub progresja zmian w tętnicach wieńcowych, sześcioro pacjentów miało gorączkę w momencie rozpoczęcia leczenia (u jednego wystąpił nawrót po okresie ustąpienia), a gorączka ustąpiła u wszystkich w ciągu 2 dni od rozpoczęcia terapii.

Najważniejszym odkryciem była szybka normalizacja naczyń wieńcowych. Pełną rezolucję CALs zaobserwowano u 5 z 8 pacjentów, z medianą czasu do rozwiązania wynoszącą 25,5 dnia (zakres: 10-88 dni; IQR: 52) od początku choroby. U dwóch dodatkowych pacjentów stwierdzono wyraźną poprawę. To znacząco szybszy wynik w porównaniu z typowym 6-miesięcznym okresem regresji małych tętniaków opisywanym w literaturze.

U jednego pacjenta (nr 7), mimo kontroli stanu zapalnego ogólnoustrojowego, zmiany wieńcowe progresowały pomimo eskalacji terapii. W celu opanowania aktywności choroby, przed podaniem anakinry pięcioro pacjentów otrzymało drugą dawkę IVIG, a dwoje – metyloprednizolon dożylnie (1 bolus, 2 mg/kg).

U pacjenta nr 7, z uwagi na utrzymywanie się podwyższonych markerów zapalnych i progresję tętniaków wieńcowych, anakinrę zamieniono na infliksymab 5 mg/kg. Pomimo stopniowego ustępowania stanu zapalnego, kontrolne badanie echokardiograficzne wykazało pogorszenie tętniaków wieńcowych oraz różańcowaty wygląd z tętniakami workowatymi RCA i LAD. Pacjenta przeniesiono do ośrodka kardiochirurgicznego, gdzie włączono cyklosporynę, uzyskując stabilizację zmian wieńcowych.

Czy anakinra była bezpieczna dla niemowląt?

Działania niepożądane związane z anakinrą odnotowano u 1 z 8 pacjentów (12,5%). Dotknęły one 2-miesięcznego chłopca, u którego po 5 dniach leczenia wystąpiła biegunka, zaostrzenie wysypki oraz hipereozynofilia (1460/mm³) – obraz przypominający zespół DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Objawy ustąpiły szybko po odstawieniu leku.

Nie zgłoszono żadnych innych działań niepożądanych w badanej grupie. Również w przeglądzie literatury, obejmującym 9 dodatkowych przypadków, nie odnotowano powikłań związanych z terapią anakinrą. Jedyny opisany w literaturze nawrót KD nie wiązał się z pogorszeniem stanu serca.

Długoterminowa obserwacja kliniczna i echokardiograficzna trwała od 6 miesięcy do 4 lat, z medianą 10 miesięcy. We wszystkich przypadkach stwierdzono pełną normalizację lub co najmniej stabilizację CALs, bez oznak późnej progresji. Chociaż wyniki krótkoterminowe po wczesnej blokadzie IL-1 są zachęcające, dane dotyczące długoterminowego wpływu u niemowląt z KD pozostają ograniczone.

„Wczesne podawanie anakinry oferuje szybkie ustąpienie gorączki i markerów zapalnych oraz odgrywa kluczową rolę w stabilizacji i normalizacji zmian w tętnicach wieńcowych” – piszą autorzy badania. Farmakokinetyczne właściwości anakinry, takie jak wysoka biodostępność podskórna (95%), krótki okres półtrwania (4-6 godzin) i szybkie osiągnięcie stężenia szczytowego (3-7 godzin), wspierają jej elastyczność w praktyce klinicznej.

Czy wyniki włoskie przewyższają dotychczasowe doniesienia?

Przegląd literatury zidentyfikował 9 przypadków niemowląt poniżej 7. miesiąca życia (średni wiek 3,8 miesiąca) leczonych anakinrą, w tym 6 chłopców i 3 dziewczynki. Pięcioro prezentowało pełny obraz KD, troje niepełny, a jedno – postać atypową. Wszystkie niemowlęta wykazywały zaangażowanie serca, w postaci CALs, albo w momencie rozpoznania (3/9), albo w trakcie obserwacji (6/9).

Mediana czasu od wystąpienia gorączki do rozpoczęcia leczenia anakinrą wynosiła 24 dni (zakres 9-87 dni) i 13 dni (zakres 3-24 dni) od wykrycia CALs, przy średniej dawce początkowej 4,4 mg/kg/dzień i medianie czasu leczenia 58 dni. Anakinra była skuteczna w redukcji stanu zapalnego u 7 z 9 pacjentów, jednak poprawę stanu serca zaobserwowano jedynie u 5 z 9.

Skuteczność anakinry w przypadkach opisanych w literaturze wydaje się mniej zachęcająca niż wyniki włoskiej grupy. Co więcej, jeden pacjent zmarł z powodu krwotoku osierdzia, prawdopodobnie wskutek pęknięcia tętniaka wkrótce po rozpoczęciu leczenia, a inni wymagali eskalacji do leków anty-TNF z powodu utrzymujących się zmian wieńcowych.

Kilka czynników może tłumaczyć te różnice w wynikach:

• Czas rozpoczęcia leczenia: IVIG pierwszego rzutu podano wcześniej we włoskiej grupie (mediana 7,5 dnia od gorączki) w porównaniu z 13,2 dnia w literaturze. Anakinrę także włączano wcześniej – w medianie 18 dni od objawów i około 1 dnia po wykryciu CALs, podczas gdy w literaturze w medianie 24 dni od choroby i 13 dni po CALs.
• Dawkowanie początkowe: Średnia dawka startowa we włoskiej grupie była wyższa (8,5 mg/kg/dzień) w porównaniu z 4,4 mg/kg/dzień w literaturze, co potencjalnie przyczyniło się do szybszej kontroli zapalenia i regresji zmian wieńcowych.
• Droga podania: We włoskiej serii preferowano podanie dożylne, umożliwiające szybkie osiągnięcie stabilnych stężeń leku. W opublikowanych przypadkach droga podania często nie była określona, a gdy podawano, zazwyczaj była to droga podskórna.

Ponadto kilkoro niemowląt opisanych w literaturze prezentowało agresywny przebieg choroby – u trzech rozpoznano zespół aktywacji makrofagów (MAS), u dwóch zespół wstrząsu w KD, a u czterech rozwinęły się olbrzymie tętniaki wieńcowe.

Dlaczego blokada IL-1 jest skuteczna w chorobie Kawasaki?

Anakinra to lek biologiczny blokujący aktywność zarówno IL-1α, jak i IL-1β poprzez konkurencję o wiązanie z receptorem IL-1 typu I (IL-1RI). Po raz pierwszy wprowadzono ją do praktyki medycznej w 2001 roku, gdy FDA zatwierdziła ją do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Od tego czasu jej zastosowanie stopniowo się rozszerzało, obejmując dodatkowe wskazania oraz rosnącą liczbę zastosowań off-label, w tym KD.

Eksperymentalne modele mysie podkreśliły centralną rolę sygnalizacji IL-1 w patogenezie tej waskulitis i rozwoju CALs, ze znacząco podwyższonymi poziomami transkryptów IL-1 u dzieci opornych na IVIG. W tych samych modelach wykazano, że anakinra znacząco redukuje odpowiedź zapalną, sugerując potencjalne korzyści w zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowym.

Te odkrycia są zgodne z danymi klinicznymi. W 2021 roku wyniki pierwszego badania klinicznego fazy IIa z otwartą etykietą (KAWAKINRA, NCT02390596) dostarczyły mocnych dowodów na skuteczność wczesnego podawania anakinry u pacjentów z oporną KD, wykazując poprawę w zakresie stanu zapalnego ogólnoustrojowego i CALs, wraz z korzystnym profilem bezpieczeństwa.

Kessel i współpracownicy wspierają uzasadnienie dla blokady IL-1 anakinrą w KD opornej na IVIG, podkreślając centralną rolę zapalenia napędzanego przez IL-1β i jego związek z kluczowymi biomarkerami, takimi jak LRG1 i neutrofilia. Podobnie Armaroli i zespół wykazali, że sterylne zapalenie napędzane przez S100A12 jest krytycznie mediowane przez IL-1 pochodzący z monocytów, a inhibicja IL-1 może zapobiegać uszkodzeniu ściany naczyniowej i przebudowie tętnic wieńcowych.

Co to oznacza dla codziennej praktyki pediatrycznej?

Wyniki włoskiego badania sugerują potencjalne korzyści z wczesnej blokady IL-1 anakinrą u niemowląt z KD i zaangażowaniem naczyń wieńcowych, szczególnie gdy IVIG zawodzi. Kluczowe wydaje się wczesne włączenie terapii – optymalnie w ciągu 1-2 dni od wykrycia zmian w tętnicach wieńcowych.

Schemat postępowania, który wyłania się z tej analizy, obejmuje:

• Rozpoczęcie od wysokich dawek dożylnych (około 8-10 mg/kg/dzień) z możliwością wstępnego bolusu 2-5 mg/kg
• Kontynuację przez 5-12 dni do stabilizacji klinicznej
• Przejście na podanie podskórne w dawce 3 mg/kg/dzień
• Całkowity czas leczenia dostosowany indywidualnie (mediana 22,5 dnia)

Szczególnie istotna jest grupa niemowląt poniżej 6. miesiąca życia – prezentują one najwyższe ryzyko niepełnego obrazu klinicznego, oporności na IVIG oraz rozwoju CALs. U tych pacjentów szybka diagnostyka i agresywna terapia mogą być kluczowe dla zapobiegania długoterminowym powikłaniom sercowym.

„Nasze wstępne wyniki wspierają integrację blokady IL-1 do algorytmu leczenia niemowląt z KD wysokiego ryzyka” – konkludują autorzy. Podkreślają jednak, że wyniki te wymagają walidacji w prospektywnych badaniach z ustandaryzowanymi protokołami leczenia, dłuższą obserwacją i większymi grupami pacjentów.

Czy anakinra powinna stać się standardem w leczeniu opornej KD u niemowląt?

Anakinra może być obiecującą opcją terapeutyczną dla pacjentów z chorobą Kawasaki oporną na leczenie pierwszego rzutu, wyłaniając się jako skuteczny i bezpieczny lek nawet u bardzo małych niemowląt, w tym w wieku 6 miesięcy lub młodszych. Wczesne podanie zapewnia szybkie ustąpienie gorączki i normalizację markerów zapalnych oraz odgrywa kluczową rolę w stabilizacji i normalizacji zmian w tętnicach wieńcowych, co jest istotne dla rokowania długoterminowego. Droga dożylna okazała się dobrze tolerowana i umożliwia szybkie osiągnięcie efektywnych stężeń w osoczu, minimalizując dyskomfort u hospitalizowanych dzieci. Możliwość stosowania zwiększonych dawek, które mogą być krytyczne dla osiągnięcia optymalnych efektów terapeutycznych, jest dodatkową zaletą przy zachowaniu bezpiecznego profilu leku. Te wstępne odkrycia wspierają włączenie blokady IL-1 do algorytmu leczenia niemowląt z KD wysokiego ryzyka i wymagają potwierdzenia w prospektywnych badaniach kontrolowanych.