Anakinra poprawia wydolność w HF niezależnie od wieku pacjenta

Czy blokada IL-1 poprawia wydolność wysiłkową w niewydolności serca niezależnie od wieku?

Niewydolność serca (HF) pozostaje główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na świecie, a jej rozpowszechnienie rośnie wraz ze starzeniem się społeczeństwa. Systemowy stan zapalny w HF związany jest z pogorszeniem funkcji serca i obniżoną wydolnością krążeniowo-oddechową (CRF), które stanowią kluczowe wyznaczniki jakości życia pacjentów. Interleukina-1 (IL-1) – cytokinę prozapalną – uznaje się za centralny element tego procesu: zmniejsza kurczliwość mięśnia sercowego, promuje niekorzystne przebudowy serca i nasila objawy HF po ostrym zawale mięśnia sercowego.

W badaniach fazy III wykazano, że kanakinumab – inhibitor IL-1β – istotnie zmniejszył częstość zdarzeń związanych z HF. W badaniach fazy II anakinra, rekombinowany antagonista receptora IL-1, hamował stan zapalny i poprawiał zdolność wysiłkową u pacjentów z HF. Wiek sam w sobie wiąże się z przewlekłym, niskostopniowym stanem zapalnym oraz obniżeniem CRF i jakości życia. Pojawia się pytanie: czy młodsi i starsi pacjenci z HF odnoszą podobne korzyści z blokady IL-1?

Autorzy pooled analysis z czterech badań klinicznych fazy II postanowili zbadać wpływ anakinry na poziom high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) oraz parametry CRF u pacjentów z niewydolnością serca, stratyfikując wyniki według wieku poniżej i powyżej 60 lat. Badanie opublikowano w formie oryginalnej pracy naukowej, a jego wyniki mogą mieć bezpośrednie znaczenie dla wyboru strategii terapeutycznych w HF.

Jak zaprojektowano badanie i kogo włączono do analizy?

Do analizy połączono dane z czterech wcześniej opublikowanych badań klinicznych fazy II, w których pacjentów z HF leczono anakinrą (Kineret®). Wszyscy uczestnicy przeszli kompleksową ocenę kliniczną: pobrano krew, wykonano echokardiografię Dopplerowską oraz nadzorowany maksymalny test wysiłkowy sercowo-płucny (CPET). Oceny te powtórzono po zakończeniu leczenia.

CPET przeprowadzono według konserwatywnego protokołu z progresywnym obciążeniem na bieżni. Mierzono następujące parametry: peak VO₂ (szczytowe zużycie tlenu), nachylenie VE/VCO₂ (stosunek wentylacji minutowej do produkcji CO₂), całkowity czas wysiłku, szczytowy współczynnik wymiany oddechowej (RER) oraz nachylenie efektywności poboru tlenu (OUES). Aby dane zostały uwzględnione, szczytowy RER musiał osiągnąć wartość ≥1,0. Echokardiografia obejmowała pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz wskaźnika E/e’ (stosunek wczesnego przepływu mitralnego do wczesnej prędkości pierścienia mitralnego).

Objawy i jakość życia oceniano za pomocą kwestionariuszy Duke Activity Status Index (DASI) oraz Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ). Poziomy hsCRP i NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide) mierzono jako surogaty odpowiednio stanu zapalnego i obciążenia mięśnia sercowego.

Do analizy włączono 73 pacjentów, których leczono anakinrą przez medianę 4 tygodni [zakres 2–12 tygodni]. Pacjentów podzielono na dwie grupy: n=49 poniżej 60. roku życia oraz n=24 w wieku ≥60 lat. Nie stwierdzono różnic w klasie NYHA ani w stosowanych lekach między grupami. Dane analizowano za pomocą testów nieparametrycznych (Mann-Whitney U, Wilcoxon), regresji wieloczynnikowej oraz modeli mieszanych efektów liniowych z uwzględnieniem zmiennych towarzyszących (m.in. migotanie przedsionków, nadciśnienie, cukrzyca, wyjściowy peak VO₂ i NT-proBNP).

Jak anakinra wpłynęła na stan zapalny?

Wyjściowy poziom hsCRP był podobny w obu grupach wiekowych: 6,6 [3,6–16,6] mg/L u pacjentów <60 lat oraz 5,2 [2,7–11,2] mg/L u pacjentów ≥60 lat (p=0,18). Po leczeniu anakinrą zaobserwowano istotną redukcję hsCRP w obu grupach: o -3,6 mg/L u młodszych pacjentów oraz o -2,7 mg/L u starszych, bez różnicy między grupami (p=0,49).

Również poziom NT-proBNP – markera obciążenia mięśnia sercowego – był podobny w obu grupach na początku badania i zmieniał się w porównywalnym stopniu: -60,0 pg/ml u młodszych vs -128,0 pg/ml u starszych (p=0,99). Wyniki te sugerują, że anakinra skutecznie hamuje systemowy stan zapalny w HF, niezależnie od wieku pacjenta.

Czy wiek wpływa na poprawę wydolności wysiłkowej?

Wyjściowy peak VO₂ był istotnie niższy u pacjentów w wieku ≥60 lat: 12,4 [10,3–14,3] mL·kg⁻¹·min⁻¹ w porównaniu do 15,2 [12,4–17,7] mL·kg⁻¹·min⁻¹ u młodszych (p=0,001). Podobnie, całkowity czas wysiłku oraz OUES były niższe w starszej grupie. Jednak mimo tych różnic, anakinra poprawiła peak VO₂ w obu grupach: o +0,5 mL·kg⁻¹·min⁻¹ u młodszych (p=0,036) oraz o +1,1 mL·kg⁻¹·min⁻¹ u starszych (p<0,001), bez istotnej różnicy między grupami (p=0,24).

Regresja wieloczynnikowa potwierdziła, że wiek nie był niezależnym predyktorem zmiany peak VO₂ (B=-0,62; p=0,48). Model mieszanych efektów liniowych, uwzględniający wyjściowy peak VO₂ oraz choroby współistniejące, wykazał istotny wzrost peak VO₂ po interwencji (F(1,52.2)=6,05; p=0,02), lecz brak wpływu grupy wiekowej (p=0,71) oraz braku interakcji czas × grupa wiekowa (p=0,56).

Ponadto, anakinra wydłużyła czas wysiłku w obu grupach: o +50 sekund u młodszych (p<0,001) oraz o +35 sekund u starszych (p=0,002), również bez różnic między grupami (p=0,72). Nie stwierdzono istotnych różnic w zmianach OUES ani nachylenia VE/VCO₂ między grupami wiekowymi.

Czy zaobserwowano zmiany w parametrach echokardiograficznych?

Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) była podobna w obu grupach na początku badania: 46% [33–60%] u młodszych vs 41% [2–55%] u starszych (p=0,70). Zmiany LVEF po leczeniu anakinrą nie różniły się istotnie między grupami: -0,5% u młodszych vs +4,9% u starszych (p=0,35).

Wskaźnik E/e’ – marker ciśnienia napełniania lewej komory – był istotnie wyższy u pacjentów ≥60 lat na początku: 15,8 [13,9–23,3] vs 12,9 [8,7–19,2] u młodszych (p=0,03). Jednak zmiany E/e’ po leczeniu nie różniły się między grupami (p=0,32). Te obserwacje sugerują, że anakinra nie wpływa znacząco na parametry strukturalne serca oceniane echokardiograficznie, choć próba była stosunkowo niewielka.

Jak anakinra wpłynęła na jakość życia pacjentów?

Wyniki kwestionariuszy oceniających jakość życia nie wykazały istotnych różnic między grupami wiekowymi. Wynik DASI (Duke Activity Status Index) był podobny w obu grupach zarówno na początku (24,2 punktów w obu grupach; p=0,59), jak i po leczeniu (32,2 vs 24,2 punktów; p=0,19). Zmiana wyniku DASI również nie różniła się istotnie: +5,5 punktów u młodszych vs +0 punktów u starszych (p=0,09).

Podobnie, wynik MLWHF (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire) nie wykazał różnic między grupami na początku (56 vs 45 punktów; p=0,22) ani po leczeniu (42 vs 28 punktów; p=0,64). Zmiana wyniku MLWHF była porównywalna: -9 punktów u młodszych vs -6 punktów u starszych (p=0,82). Wyniki te sugerują, że chociaż anakinra poprawia obiektywne parametry wydolności, jej wpływ na subiektywną ocenę jakości życia może być mniej wyraźny lub wymaga dłuższego czasu obserwacji.

Jakie działania niepożądane wystąpiły podczas leczenia?

Najczęstszym działaniem niepożądanym podczas leczenia anakinrą były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, które wystąpiły u 8 pacjentów (16%) w grupie młodszej oraz u 4 pacjentów (17%) w grupie starszej (p=0,99). Zakażenia wymagające antybiotykoterapii odnotowano u 2 pacjentów (4%) w grupie <60 lat oraz u 3 pacjentów (12%) w grupie ≥60 lat (p=0,32).

Profil bezpieczeństwa anakinry był podobny w obu grupach wiekowych, co sugeruje, że lek może być bezpiecznie stosowany zarówno u młodszych, jak i starszych pacjentów z niewydolnością serca. Jednak niewielka liczebność próby ogranicza możliwość wyciągania definitywnych wniosków na temat rzadkich zdarzeń niepożądanych.

Czy wyniki są wiarygodne w najstarszej grupie pacjentów?

Autorzy przeprowadzili analizy wrażliwości, aby sprawdzić stabilność wyników. Po wykluczeniu pacjentów powyżej 70. roku życia nie stwierdzono różnic w uzyskanych wynikach (wszystkie p>0,10). W grupie pacjentów w wieku ≥70 lat (n=5) zaobserwowano wzrost peak VO₂ o +1,0 mL·kg⁻¹·min⁻¹ [zakres +0,1 do +5,0], choć wynik ten nie osiągnął istotności statystycznej (p=0,14) – prawdopodobnie z powodu bardzo małej liczby uczestników.

Te analizy wskazują, że główne wnioski badania są stabilne, jednak mała reprezentacja pacjentów w wieku >70 lat (tylko 7% całej próby) stanowi istotne ograniczenie i wymaga dalszych badań w tej grupie wiekowej.

Dlaczego blokada IL-1 może poprawiać wydolność wysiłkową w HF?

„Nasze wyniki wskazują, że systemowy stan zapalny mediowany przez IL-1 hamuje peak VO₂ u pacjentów z niewydolnością serca niezależnie od wieku, a redukcja stanu zapalnego może rzeczywiście poprawić zdolność wysiłkową” – piszą autorzy badania.

Mechanizmy, przez które następuje ta poprawa, wymagają dalszych badań, ale mogą być związane z poprawą rezerwy sercowej, ponieważ IL-1 zmniejsza kurczliwość lewej komory. Warto podkreślić, że pomimo związku starzenia się z przewlekłym stanem zapalnym i gorszą CRF, wyniki tego badania sugerują, że korzyści z blokady IL-1 są niezależne od zmian w funkcji immunologicznej związanych z wiekiem.

Wartość hsCRP była podobna w obu grupach wiekowych przed leczeniem, podczas gdy peak VO₂ był – zgodnie z oczekiwaniami – niższy u starszych pacjentów. Po leczeniu anakinrą oba parametry poprawiły się w podobnym stopniu w obu grupach. Poprawa peak VO₂ o 6,7% ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ każdy wzrost o 6% wiąże się z szacowanym 5% zmniejszeniem ryzyka zgonu i hospitalizacji w HF.

Jakie są główne ograniczenia tego badania?

Autorzy jasno wskazują na kilka istotnych ograniczeń swojej analizy. Przede wszystkim, mała liczebność próby – szczególnie w grupie pacjentów powyżej 70. roku życia (n=5, 7% całej próby) – może ograniczać zewnętrzną ważność wyników i uniemożliwia wyciąganie definitywnych wniosków dla jeszcze starszych pacjentów z HF. Analizy wrażliwości były niedostatecznie zasilone statystycznie, co należy uwzględnić przy interpretacji wyników.

Kolejnym ograniczeniem jest zmienny czas trwania leczenia (mediana 4 tygodni, zakres 2–12 tygodni), co mogło wpłynąć na uzyskane wyniki. Brak grupy kontrolnej otrzymującej placebo to istotne ograniczenie tej analizy – chociaż w oryginalnych badaniach nie wykazano istotnych zmian w analizowanych parametrach w grupach placebo, możliwe jest, że zmiany obserwowane w tej mniejszej grupie mogą być częściowo wyjaśnione efektem placebo lub regresją do średniej.

Te ograniczenia podkreślają potrzebę przeprowadzenia większych, kontrolowanych badań z udziałem szerszej reprezentacji pacjentów w podeszłym wieku oraz z oceną zdarzeń klinicznych (hospitalizacje, zgony).

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

Pooled analysis danych z czterech badań fazy II potwierdza, że blokada IL-1 za pomocą anakinry może poprawiać systemowy stan zapalny oraz wydolność krążeniowo-oddechową u pacjentów z niewydolnością serca, niezależnie od wieku. Pacjenci w wieku ≥60 lat mieli gorszą CRF na początku badania, ale osiągnęli podobną poprawę jak młodsi chorzy. Brak istotnej interakcji między wiekiem a odpowiedzią na leczenie sugeruje, że korzyści z blokady IL-1 są niezależne od zmian immunologicznych związanych ze starzeniem.

Wyniki te mają istotne znaczenie dla projektowania przyszłych badań klinicznych – wskazują na potrzebę rekrutacji większej liczby starszych pacjentów, w tym osób powyżej 70. roku życia, którzy są niedostatecznie reprezentowani w tej analizie. Konieczne są również kontrolowane badania z grupą placebo oraz oceną twardych punktów końcowych, takich jak zgony i hospitalizacje. Jeśli przyszłe badania potwierdzą te wyniki, anakinra może stać się cenną opcją terapeutyczną w leczeniu niewydolności serca, zwłaszcza u pacjentów z podwyższonym stanem zapalnym, niezależnie od ich wieku.