Presepsyna i anakinra w zapaleniu płuc – przełom w immunoterapii

Czy wczesna immunoterapia może zapobiec progresji zapalenia płuc do niewydolności narządów?

Ciężkie pozaszpitalne (CAP) i szpitalne zapalenie płuc (HAP) pozostają wiodącą przyczyną zgonów na całym świecie, a progresja do sepsy i niewydolności narządów stanowi wspólny mechanizm zagrożenia życia. Śmiertelność w HAP sięga 15–30%, podczas gdy w CAP wymagającym hospitalizacji wzrasta dramatycznie z wiekiem pacjenta. Dotychczasowe strategie terapeutyczne koncentrują się na antybiotykoterapii i leczeniu wspomagającym, jednak brakuje narzędzi umożliwiających wczesne rozpoznanie pacjentów z wysokim ryzykiem niekorzystnego przebiegu.

Badanie INSPIRE (Immunotherapy Navigated by Serum Presepsin for Infections of the REspiratory tract) przedstawia nowatorskie podejście: wykorzystanie presepsyny – rozpuszczalnej formy CD14 (sCD14-ST) – jako biomarkera wczesnej aktywacji szlaku IL-1, który napędza progresję do sepsy. Presepsyna powstaje w wyniku enzymatycznego rozszczepienia CD14 po stymulacji komórek układu odpornościowego przez wzorce molekularne patogenów (PAMPs). Wcześniejsze badania wykazały, że poziomy presepsyny >350 pg/ml są diagnostyczne dla sepsy i przewidują niekorzystne wyniki u pacjentów z bakteryjnym i wirusowym CAP.

W badaniu INSPIRE pacjenci z CAP lub HAP bez pełnoobjawowej sepsy, ale z presepsyną >350 pg/ml i jednym punktem w skali qSOFA, otrzymywali antagonistę receptora IL-1 – anakinrę – w celu wczesnego zablokowania kaskady zapalnej i zapobieżenia progresji do niewydolności narządów.

Jak zaprojektowano badanie INSPIRE?

INSPIRE to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy IIa, przeprowadzone w czterech oddziałach chorób wewnętrznych szpitali publicznych w Grecji między marcem 2023 a czerwcem 2024. Uczestnikami byli dorośli (≥18 lat) z CAP lub HAP, qSOFA=1 i presepsyną >350 pg/ml. Wykluczono pacjentów z COVID-19, rakiem w stadium IV, PaO₂/FiO₂ <150 mmHg wymagającym wentylacji mechanicznej, hospitalizacją na OIT oraz pacjentów z qSOFA=0, 2 lub 3.

Pacjentów randomizowano (1:1) do grupy otrzymującej standardową opiekę (SoC) + anakinrę (100 mg podskórnie raz dziennie przez 10 dni) lub SoC + placebo. Presepsynę mierzono przy użyciu testu PATHFAST – szybkiego testu typu point-of-care z czasem analizy 15 minut. Wszyscy pacjenci byli poddani badaniom przesiewowym w ciągu <24 godzin od diagnozy CAP/HAP.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była progresja do niewydolności narządów, zdefiniowana jako wzrost skali SOFA o ≥2 punkty do dnia 7 lub zgon do dnia 90. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany w skali SOFA, częstość nowych dysfunkcji narządowych, czas do wypisania ze szpitala, śmiertelność 28- i 90-dniową, zmiany poziomu presepsyny oraz zdolność produkcji cytokin przez komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC).

Jakie korzyści kliniczne przyniosła anakinra?

Spośród 371 ocenionych pacjentów, 60 zostało zrandomizowanych (po 30 w każdej grupie). Wszyscy byli pochodzenia kaukaskiego, a grupy nie różniły się istotnie pod względem wyjściowych parametrów klinicznych, mikrobiologicznych ani stosowanej antybiotykoterapii. Większość pacjentów (93,3%) miała CAP, jedynie 6,7% – HAP.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Progresja do niewydolności narządów wystąpiła u 50% pacjentów w grupie placebo vs 20% w grupie anakinry (różnica 30%; 95% CI: 3,5–51,7%). Analiza regresji logistycznej potwierdziła, że leczenie anakinrą było niezależnym czynnikiem ochronnym (skorygowane OR=0,18; 95% CI: 0,05–0,67; p=0,011). Całkowity wynik SOFA był niższy w grupie anakinry w dniach 6. i 7.

Śmiertelność: 28-dniowa śmiertelność wyniosła 33,3% w grupie placebo vs 13,3% w grupie anakinry (skorygowane HR=0,29; 95% CI: 0,08–0,99; p=0,049). 90-dniowa śmiertelność: 43,3% vs 20% (skorygowane HR=0,32; 95% CI: 0,12–0,89; p=0,029). W ciągu 90 dni zmarło łącznie 19 pacjentów – 13 z grupy placebo i 6 z grupy anakinry.

Czas hospitalizacji: Mediana czasu do wypisu ze szpitala była znacząco krótsza w grupie anakinry (10 dni; IQR: 6–16) w porównaniu do placebo (22 dni; IQR: 7–28; p=0,046).

Poprawa kliniczna: Istotny spadek SOFA o ≥2 punkty do dnia 28 wystąpił u 66,7% pacjentów leczonych anakinrą vs 36,7% w grupie placebo (różnica 30%; 95% CI: 2,5–52,3%; OR=3,46; p=0,038).

Jak anakinra wpływa na odpowiedź immunologiczną?

Leczenie anakinrą znacząco modulowało zdolność produkcji cytokin przez PBMC po stymulacji. Pacjenci otrzymujący anakinrę częściej wykazywali ≥30% spadek produkcji TNFα po stymulacji LPS (65,5% vs 30,8%; p=0,015) oraz IFNγ po stymulacji HKCA (46,2% vs 16,7%; p=0,035). Zaobserwowano również większe prawdopodobieństwo spadku IL-1ra bez zmian IL-23 i IL-36γ (36% vs 4,5%; p=0,012), co wskazuje na zmniejszenie produkcji IL-1β.

Produkcja IL-10 i IL-17 pozostała niezmieniona, co sugeruje selektywny wpływ anakinry na prozapalne szlaki IL-1. Szybki spadek presepsyny we krwi w grupie anakinry wskazuje na przerwanie autoprzeciwzapalnej pętli IL-1β działającej na makrofagi tkankowe. Analiza post-hoc wykazała również wcześniejszą redukcję kalprotektyny (S100A8/A9) – DAMP działającego jako agonista TLR4 – w grupie anakinry już od dnia 2. leczenia, co podkreśla jej rolę jako wczesnego biomarkera odpowiedzi na terapię.

Analiza ROC wykazała, że spadek presepsyny o ≥50% od wartości wyjściowej wiązał się z osiągnięciem pierwszorzędowego punktu końcowego, a czas do uzyskania tego spadku był krótszy w grupie anakinry.

Czy presepsyna >350 pg/ml skutecznie przewiduje niekorzystny przebieg?

Porównanie pacjentów, którzy nie zakwalifikowali się do badania z powodu presepsyny ≤350 pg/ml (n=49), z pacjentami zrandomizowanymi do grupy placebo (n=30) potwierdziło predykcyjną wartość presepsyny. Progresja do niewydolności narządów do dnia 10 wystąpiła u zaledwie 2% pacjentów z presepsyną ≤350 pg/ml vs 26,7% w grupie placebo z presepsyną >350 pg/ml (różnica 24,6%; 95% CI: 9,4–42,5%; p=0,001).

90-dniowa śmiertelność była istotnie wyższa u pacjentów z presepsyną >350 pg/ml. Czułość, swoistość, dodatnia i ujemna wartość predykcyjna presepsyny >350 pg/ml dla 28-dniowej śmiertelności wyniosły odpowiednio: 66,7%, 68,8%, 33,3% i 89,8%.

Analiza post-hoc wykazała, że SCORE2 – ośmioczynnikowy wskaźnik zaproponowany przez FDA do identyfikacji pacjentów z COVID-19 kwalifikujących się do anakinry – przewidywał pacjentów z presepsyną >350 pg/ml z czułością 98,3% i dodatnią wartością predykcyjną 76,6%. Pacjenci z SCORE2 ≥3 mieli gorsze rokowanie. Kalprotektyna ≥6,8 ng/ml również przewidywała niekorzystny wynik (OR=4,09; 95% CI: 1,37–12,25; p=0,012).

Warto podkreślić, że presepsyna i kalprotektyna – w przeciwieństwie do prokalcytoniny (PCT) – skutecznie identyfikowały pacjentów, którzy wcześnie progresowali do niewydolności narządów. Czas do osiągnięcia >50% spadku kalprotektyny był istotnie krótszy w grupie anakinry, co potwierdza jej użyteczność jako markera monitorowania odpowiedzi na leczenie.

Czy leczenie anakinrą było bezpieczne i jakie są ograniczenia badania?

Nie odnotowano żadnych podejrzewanych, nieoczekiwanych, ciężkich działań niepożądanych (SUSAR). Ogólna częstość poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TEAE) wyniosła 50% w grupie placebo vs 33,3% w grupie anakinry, a niepoważnych TEAE – odpowiednio 90% i 86,7% (różnice nieistotne statystycznie). Najczęstsze poważne TEAE to infekcje i infestacje (23,3% vs 26,7%) oraz zaburzenia sercowe (10% vs 3,3%). Najczęstsze niepoważne TEAE to niedokrwistość (20% vs 33,3%) i biegunka (20% vs 16,7%).

Ograniczenia badania: Po pierwsze, relatywnie mała liczba pacjentów (n=60) ogranicza moc statystyczną – konieczne są większe badania walidacyjne. Po drugie, badanie koncentrowało się na infekcjach dróg oddechowych, więc generalizacja wyników na inne źródła infekcji wymaga odrębnych badań. Po trzecie, pomimo początkowego celu włączenia pacjentów z HAP, ich rzeczywista liczba była niska (6,7%), co ogranicza zastosowanie wyników do tej grupy.

Po czwarte, test presepsyny może nie być powszechnie dostępny w wielu placówkach opieki ostrej – analiza post-hoc sugeruje, że SCORE2 i kalprotektyna mogą służyć jako alternatywy. Po piąte, terapia anakinrą kierowana presepsyną wymaga warunków umożliwiających opiekę na poziomie OIT, gdyż wielu pacjentów progresuje do niewydolności narządów.

Warto zaznaczyć, że model regresji Coxa wykazał związek dożylnych kortykosteroidów z niekorzystnymi 90-dniowymi wynikami. Stosowanie kortykosteroidów w ciężkim CAP pozostaje kontrowersyjne – francuskie badanie (n=795) wykazało redukcję 28-dniowej śmiertelności przy hydrokortyzonzie (6,2% vs 11,9%), jednak wyniki te nie zostały potwierdzone w badaniu REMAP-CAP (n=535), które zakończono przedwcześnie z powodu braku korzyści.

Co oznaczają te wyniki dla praktyki klinicznej?

Badanie INSPIRE jako pierwsze prospektywne RCT dostarcza dowodów na skuteczność wczesnej immunoterapii w CAP i HAP kierowanej biomarkerami. Presepsyna >350 pg/ml u pacjentów z jednym punktem qSOFA identyfikuje grupę wysokiego ryzyka, u której wczesne podanie anakinry zapobiega progresji do niewydolności narządów i zmniejsza śmiertelność o dwie trzecie. Mechanizm działania obejmuje blokadę szlaku IL-1, co prowadzi do redukcji produkcji prozapalnych cytokin oraz szybkiego spadku presepsyny i kalprotektyny.

Strategia precyzyjnej selekcji pacjentów opiera się na wczesnym rozpoznaniu aktywacji szlaku IL-1 – kluczowego mediatora progresji do sepsy. Alternatywnie można wykorzystać SCORE2 lub kalprotektynę, które są łatwiej dostępne. Wyniki badania otwierają nową drogę do precyzyjnego zarządzania CAP i HAP, jednak wymagają potwierdzenia w większych badaniach wieloośrodkowych oraz oceny możliwości implementacji w różnych systemach opieki zdrowotnej.

Kluczowe pytanie na przyszłość: czy immunoterapia kierowana presepsyną może stać się standardem postępowania u pacjentów z zapaleniem płuc i wysokim ryzykiem progresji? Odpowiedź wymaga dalszych badań, ale dotychczasowe wyniki są obiecujące.