Anakinra w terapii FMF – przełomowe wyniki badań

Czy anakinra to przełom w terapii FMF?

Anakinra w leczeniu pacjentów z rodzinną gorączką śródziemnomorską – nowe dane o skuteczności i możliwościach modyfikacji dawkowania

Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF) to monogenna choroba autoinflamacyjna dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, charakteryzująca się nawracającymi epizodami gorączki, zapalenia otrzewnej, opłucnej, stawów oraz rumieniowatymi wysypkami. Najpoważniejszym powikłaniem choroby, odpowiedzialnym za zwiększoną śmiertelność pacjentów, jest amyloidoza. Patogeneza FMF wiąże się z mutacjami w genie MEFV, które prowadzą do aktywacji inflammasomu pirynowego i nieprawidłowej regulacji interleukiny-1β (IL-1β).

Choć kolchicyna pozostaje podstawowym lekiem w terapii FMF, skutecznie zapobiegającym atakom i amyloidozie u większości pacjentów, około 5-10% chorych wykazuje oporność na ten lek lub nie toleruje go z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Dla tej grupy pacjentów inhibitory IL-1, takie jak anakinra i kanakinumab, stanowią preferowaną alternatywę terapeutyczną.

Nowe, długoterminowe badanie dostarcza cennych informacji na temat skuteczności i bezpieczeństwa anakinry u pacjentów z FMF opornych lub nietolerujących kolchicynę. “Nasze badanie ma najdłuższy dotychczas opublikowany okres obserwacji, co pozwala na kompleksową ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia anakinrą u pacjentów z FMF” – podkreślają autorzy.

Jakie dane kliniczne potwierdzają działanie anakinry?

Badanie objęło 68 pacjentów z FMF (zdiagnozowanych według kryteriów Tel-Hashomer), którzy byli leczeni anakinrą w latach 2014-2024. Mediana wieku pacjentów wynosiła 40,2 lat, a 57,3% stanowiły kobiety. Mediana czasu między diagnozą a rozpoczęciem leczenia anakinrą wynosiła 8,2 lat. U 92,6% pacjentów występowała oporność na kolchicynę, a u 7,4% nietolerancja leku. Najczęstszym objawem w momencie diagnozy był ból brzucha (89,7% pacjentów). U 15 pacjentów stwierdzono amyloidozę, potwierdzoną biopsją.

Badanie genetyczne przeprowadzono u 60 pacjentów, wśród których 18 było homozygotami M694V, 15 heterozygotami M694V, 8 homozygotami V726A, 4 miało kombinację M694V/R202Q, 3 było heterozygotami M680I, 3 miało mutację M694V/M680I, 3 M694V/V726A, 3 M694V/E148Q, a 1 pacjent miał mutację M680I/E148Q. U dwóch pacjentów nie wykryto mutacji MEFV. Amyloidozę zdiagnozowano u 15 pacjentów – u dziewięciu na podstawie biopsji nerki, u dwóch biopsji jelita krętego, u dwóch biopsji odbytnicy i u dwóch biopsji okrężnicy. Najczęstszą chorobą współistniejącą było nadciśnienie tętnicze (n=19, 27,9%).

Czy anakinra faktycznie zmniejsza stan zapalny u pacjentów z FMF? Wyniki badania jednoznacznie potwierdzają jej skuteczność. U 57 pacjentów leczonych anakinrą przez co najmniej 12 miesięcy zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wskaźnika Prasa (oceniającego aktywność choroby), OB, CRP oraz poziomu surowiczego amyloidu A (SAA) – kluczowego markera w monitorowaniu FMF, będącego prekursorem włókien amyloidowych odkładających się w tkankach w przebiegu amyloidozy AA u nieleczonych pacjentów z FMF.

Stwierdzono statystycznie niskie korelacje między wartościami CRP i SAA po 0 miesiącach (r=0,399, p=0,002) oraz po 3 miesiącach (r=0,302, p=0,022). Po roku nie wykazano statystycznej korelacji między wartościami CRP i SAA (p=0,06). Obserwacje te są istotne, ponieważ w ośrodkach, gdzie oznaczenie SAA nie jest rutynowe, CRP może być używane do monitorowania aktywności zapalnej w FMF. Jednak badanie Berkuna i wsp. wykazało, że SAA może być podwyższone u niektórych pacjentów z FMF z prawidłowym poziomem CRP, co sugeruje, że w ośrodkach, gdzie możliwe jest oznaczenie SAA, może być ono przydatne w podejmowaniu decyzji terapeutycznych.

Czy zmiana dawkowania wpływa na skuteczność leczenia?

Szczególnie interesującym aspektem badania jest ocena możliwości modyfikacji dawkowania anakinry. U 30,8% pacjentów będących w remisji możliwe było wydłużenie odstępu między dawkami leku. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia anakinrą do wydłużenia odstępu między dawkami wynosiła 16,6 miesięcy. Początkowo odstęp wydłużano do podawania 100 mg co 2 dni, a u niektórych pacjentów nawet do 100 mg co 3 dni. Co istotne, podczas mediany okresu obserwacji wynoszącej 26,5 miesiąca, nie zaobserwowano reaktywacji choroby wymagającej zwiększenia dawki anakinry u pacjentów, u których wydłużono odstępy między dawkami.

U ośmiu pacjentów, u których wydłużono odstęp między dawkami, leczenie anakinrą przerwano ze względu na remisję. “Nagłe przerwanie stosowania anakinry może wywołać samopowtarzający się cykl zapalny ze względu na krótki czas działania leku. Dlatego leczenie anakinrą przerywano, wydłużając odstęp między dawkami do podawania co 2 dni, a następnie co 3 dni” – wyjaśniają badacze.

Mediana czasu trwania remisji po przerwaniu leczenia wynosiła 18,4 miesiąca. U dwóch pacjentów doszło do reaktywacji choroby (odpowiednio po 8 i 8,4 miesiącach), natomiast sześciu pozostałych pacjentów utrzymywało remisję przy kontynuacji leczenia samą kolchicyną. Dane te sugerują, że u pacjentów w remisji możliwe jest przerwanie leczenia anakinrą poprzez stopniowe wydłużanie odstępu między dawkami, jednak pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani pod kątem pogorszenia choroby.

Badanie dostarcza również cennych informacji na temat skuteczności anakinry w zmniejszaniu białkomoczu u pacjentów z FMF. U 13 pacjentów z białkomoczem na początku leczenia zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie 24-godzinnego białkomoczu między 0 a 3 miesiącem, 3 a 12 miesiącem oraz 0 a 12 miesiącem leczenia. Mediana 24-godzinnego białkomoczu zmniejszyła się z 5895 mg na początku leczenia do 900 mg po 12 miesiącach.

Leczenie anakinrą przerwano u 25 pacjentów. Najczęstszym powodem było osiągnięcie remisji (n=8). U siedmiu pacjentów powodem przerwania była niewystarczająca odpowiedź na leczenie, a u kolejnych siedmiu – działania niepożądane. Najczęstszym działaniem niepożądanym była reakcja w miejscu wstrzyknięcia (n=5). W badaniu nie stwierdzono przypadków gruźlicy ani nowotworów podczas leczenia anakinrą.

Jak anakinra sprawdza się u pacjentek i po przeszczepieniu?

Interesujące są również dane dotyczące stosowania anakinry w specjalnych populacjach pacjentów. Cztery pacjentki otrzymywały anakinrę podczas ciąży i nie zaobserwowano żadnych powikłań u matek ani niemowląt. U dwóch z tych pacjentek leczenie rozpoczęto przed ciążą i kontynuowano przez cały okres ciąży, a u pozostałych dwóch anakinrę włączono odpowiednio w 20. i 24. tygodniu ciąży. Leczenie anakinrą kontynuowano u trzech z tych pacjentek, z okresami obserwacji wynoszącymi 118,9, 44,7 i 40,1 miesięcy. U jednej pacjentki leczenie przerwano po 13,5 miesiącach ze względu na dobry stan kliniczny. Ze względu na zwiększone ryzyko infekcji podczas ciąży i możliwe powikłania ciążowe, anakinra może być dobrą opcją dla pacjentek z FMF opornych na kolchicynę lub nietolerujących jej, ze względu na krótki okres półtrwania leku.

Sześciu pacjentów po przeszczepieniu nerki było leczonych anakinrą, z medianą czasu leczenia wynoszącą 61,4 miesiąca (zakres 12,4-96,3). Jeden pacjent zmarł z powodu zapalenia płuc wywołanego COVID-19 w 54. miesiącu leczenia, a u innego pacjenta leczenie przerwano po 12,4 miesiącach z powodu biegunki. U pozostałych pacjentów po przeszczepieniu nerki nie zaobserwowano poważnych infekcji, działań niepożądanych ani interakcji lekowych. Ze względu na stosowanie terapii immunosupresyjnej u pacjentów po przeszczepieniu nerki, krótki okres półtrwania anakinry może stanowić zaletę w przypadku wystąpienia infekcji.

Czy wyniki tego badania mogą zmienić podejście do leczenia pacjentów z FMF opornych na kolchicynę? Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tej metody leczenia w codziennej praktyce klinicznej?

Czy wyniki badań zmieniają standardy leczenia FMF?

W porównaniu z wcześniejszymi badaniami, obecne badanie miało najdłuższy okres obserwacji. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,01 miesięcy w badaniu Uğurlu i wsp., 16,2 miesiący w badaniu Sargına i wsp., 18 miesięcy w badaniu Marko i wsp., oraz 30 miesięcy w badaniu Ataşa i wsp. W omawianym badaniu mediana czasu obserwacji wynosiła 34,2 miesiąca, co stanowi najdłuższy okres obserwacji w dotychczasowych badaniach.

Anakinra (100 mg/dzień) jest podawana podskórnie. Codzienna iniekcja podskórna może utrudniać przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Dlatego istotne jest wydłużanie odstępu między dawkami podczas obserwacji oraz możliwość przerwania stosowania leku u pacjentów w remisji. Dane z literatury dotyczące dawki anakinry, odstępów między dawkami i czasu trwania leczenia u pacjentów z FMF są ograniczone. Kilka badań dostarczyło informacji na temat stosowanych dawek anakinry, jednak nie podały one informacji o przejściu na dawki poniżej 100 mg/dzień.

Jakie wnioski płyną z ograniczeń badania i dalszych perspektyw?

Badanie to ma kilka ograniczeń, takich jak jednoośrodkowy charakter, włączenie tylko populacji tureckiej, retrospektywny charakter oraz mała liczba pacjentów. Brak grupy kontrolnej ogranicza możliwość uogólnienia wyników na większe populacje pacjentów lub inne warunki leczenia. Jednak długi okres obserwacji, raportowanie odstępu między dawkami u pacjentów w remisji oraz czasu trwania remisji po przerwaniu leczenia anakinrą stanowią istotne mocne strony badania.

Podsumowując, badanie to pokazuje, że anakinra jest skutecznym i bezpiecznym leczeniem dla pacjentów z FMF opornych na kolchicynę lub nietolerujących jej. Podczas leczenia anakinrą zaobserwowano znaczącą poprawę markerów zapalnych i zmniejszenie białkomoczu. U pacjentów w remisji możliwe jest wydłużenie odstępów między dawkami, a nawet przerwanie leczenia. Jednak standardowe podejścia do wydłużania odstępów między dawkami i przerywania leczenia powinny zostać określone w prospektywnych badaniach z większą liczbą pacjentów.

Wyniki te mogą pomóc klinicystom w podejmowaniu decyzji terapeutycznych u pacjentów z FMF, szczególnie w kontekście indywidualizacji leczenia i poprawy jakości życia chorych poprzez modyfikację schematów dawkowania.

Podsumowanie

Długoterminowe badanie obejmujące 68 pacjentów z rodzinną gorączką śródziemnomorską (FMF) wykazało wysoką skuteczność anakinry w leczeniu osób opornych lub nietolerujących kolchicyny. W trakcie obserwacji trwającej średnio 34,2 miesiąca zaobserwowano znaczące zmniejszenie markerów stanu zapalnego oraz poprawę w zakresie białkomoczu. U około 30% pacjentów będących w remisji możliwe było wydłużenie odstępów między dawkami leku, a u niektórych nawet całkowite przerwanie terapii. Lek okazał się bezpieczny również w specjalnych grupach pacjentów, w tym u kobiet w ciąży i osób po przeszczepieniu nerki. Najczęstszym działaniem niepożądanym była reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Badanie, mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, dostarcza istotnych informacji wspierających stosowanie anakinry jako skutecznej alternatywy terapeutycznej w FMF.