Bezpieczeństwo blokerów IL-1 – co ujawniają najnowsze badania?

Dlaczego badanie bezpieczeństwa blokerów IL-1 wzbudza zainteresowanie?

Przeprowadzona analiza farmakoepidemiologiczna danych z bazy FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) stanowi pierwsze systematyczne badanie bezpieczeństwa blokerów IL-1 – anakinry i canakinumabu – w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Analiza objęła okres od pierwszego kwartału 2004 do czwartego kwartału 2023 roku, wykorzystując dane z ponad 16,8 miliona zgłoszeń zdarzeń niepożądanych.

Badanie miało charakter retrospektywny i bazowało na analizie dysproporcjonalności zgłoszeń zdarzeń niepożądanych, z wykorzystaniem czterech metod ilościowych: współczynnika szans raportowania (ROR), współczynnika proporcjonalnego raportowania (PRR), bayesowskiej sieci propagacji zaufania (BCPNN) oraz empirycznej bayesowskiej średniej geometrycznej (EBGM). Zastosowanie wielu metod miało na celu minimalizację błędów wynikających z ograniczeń pojedynczych analiz i zapewnienie bardziej wiarygodnej detekcji sygnałów bezpieczeństwa.

Zidentyfikowano 7544 zgłoszeń dla anakinry i 8044 dla canakinumabu, dokumentujących odpowiednio 29100 i 26385 zdarzeń niepożądanych. Profil demograficzny pacjentów różnił się między lekami – dla anakinry najczęściej zgłaszano zdarzenia w grupie wiekowej 40-60 lat (14,95%), podczas gdy dla canakinumabu dominowała grupa poniżej 18 roku życia (24,96%). W obu przypadkach przeważały zgłoszenia dotyczące kobiet (anakinra: 64,66%; canakinumab: 53,12%). Większość zgłoszeń pochodziła od konsumentów (anakinra: 66,12%; canakinumab: 44,89%), a Stany Zjednoczone stanowiły główne źródło raportów (anakinra: 71,13%; canakinumab: 41,78%), co może nie odzwierciedlać w pełni globalnego występowania reakcji niepożądanych.

Główną drogą podania obu leków była iniekcja podskórna (anakinra: 72,64%; canakinumab: 69,24%). Zdarzenia niepożądane związane z anakinrą występowały najczęściej w ciągu pierwszych 30 dni od podania (32,74%), podczas gdy dla canakinumabu najczęściej raportowano je po 540 dniach (17,86%), co sugeruje potrzebę dłuższego monitorowania bezpieczeństwa tego leku.

Jakie sygnały bezpieczeństwa ujawnia analiza?

Analiza wskazań terapeutycznych wykazała, że poza przypadkami nieokreślonymi, anakinra była najczęściej stosowana w reumatoidalnym zapaleniu stawów (26,56%), chorobie Stilla (15,47%) i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów (12,54%), natomiast canakinumab w chorobie Stilla (16,57%), zespołach CAPS (12,83%) i gorączce (11,18%). Istotne jest, że oba leki wykazywały znaczną częstość stosowania poza zarejestrowanymi wskazaniami (off-label), szczególnie anakinra. Prednizon był najczęściej zgłaszanym lekiem stosowanym jednocześnie z oboma blokerami IL-1.

Odnośnie wyników klinicznych, poza nieokreślonymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, hospitalizacja była najczęstszym raportowanym skutkiem (anakinra: 35,38%; canakinumab: 40,38%), następnie zgon (anakinra: 10,56%; canakinumab: 7,70%). Dalsza analiza wykazała, że choroba Stilla (20,59%) i profilaktyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (28,21%) były najczęściej zgłaszanymi wskazaniami związanymi ze zgonami wśród pracowników służby zdrowia odpowiednio dla anakinry i canakinumabu.

W zakresie profilu bezpieczeństwa, na poziomie SOC (System Organ Class) najczęściej zgłaszanymi kategoriami dla anakinry były zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (n=8776), urazy, zatrucia i powikłania proceduralne (n=4483) oraz zakażenia i zarażenia (n=3196). Dla canakinumabu były to zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (n=6475), zakażenia i zarażenia (n=3368) oraz urazy, zatrucia i powikłania proceduralne (n=2737).

Anakinra wykazywała wyższą częstość reakcji w miejscu wstrzyknięcia (ISR), co prawdopodobnie wynika z jej krótszego okresu półtrwania i konieczności codziennych iniekcji podskórnych. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi dla anakinry były: ból w miejscu wstrzyknięcia (n=895), rumień w miejscu wstrzyknięcia (n=614) oraz gorączka (n=485). Dla canakinumabu dominowały: gorączka (n=1232), złe samopoczucie (n=669) i nasilenie choroby podstawowej (n=620).

Oba leki wykazywały istotne sygnały bezpieczeństwa związane z infekcjami. Dla anakinry najczęściej zgłaszano zapalenie zatok, natomiast dla canakinumabu – zapalenie nosogardzieli. Co istotne, badanie nie wykazało sygnału bezpieczeństwa dotyczącego infekcji lub reaktywacji gruźlicy, co potwierdza wcześniejsze obserwacje kliniczne. Wynika to prawdopodobnie z faktu, że IL-1 jest związana z późnymi reakcjami nadwrażliwości na M. tuberculosis, ale nie odgrywa fundamentalnej roli w kontroli infekcji.

W zgłoszeniach o śmiertelnych zdarzeniach niepożądanych, wstrząs septyczny (n=21) był najczęstszym zdarzeniem wśród pacjentów leczonych anakinrą, a zatorowość płucna (n=17) wśród leczonych canakinumabem, według raportów od pracowników ochrony zdrowia. Wśród osób niebędących pracownikami służby zdrowia, gorączka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym związanym ze zgonami dla obu leków.

Jakie wyzwania i ograniczenia ujawnia badanie?

Ze względu na immunosupresyjne działanie kortykosteroidów i związane z tym ryzyko infekcji, przeprowadzono analizę stratyfikacyjną współpodawania leków. Analiza wykazała, że najistotniejszymi sygnałami zdarzeń niepożądanych dla anakinry były martwicze zapalenie powięzi paciorkowcowe (przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów) i posocznica jelitowa (przy jednoczesnym stosowaniu 10 najczęstszych leków towarzyszących). Dla canakinumabu były to odra (przy kortykosteroidach) i posocznica jelitowa (przy innych lekach towarzyszących).

Badanie zidentyfikowało również rzadkie sygnały dotyczące uszkodzenia wątroby dla obu leków, przy czym sygnały te występowały głównie u osób niepełnoletnich. Chociaż hepatotoksyczność związana z blokerami IL-1 jest rzadka, odnotowano istotne sygnały uszkodzenia hepatokomórkowego i hepatomegalii w przypadku anakinry oraz hepatomegalii i podwyższenia transaminaz w przypadku canakinumabu. Mechanizmy leżące u podstaw uszkodzenia wątroby spowodowanego przez te leki pozostają niejasne i mogą być potencjalnie związane z ich wpływem na układ odpornościowy lub szlak IL-1.

Wykryto także bardzo rzadkie sygnały związane z nowotworami dla obu blokerów IL-1, w tym makroglobulinemię Waldenströma, chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego przy stosowaniu anakinry oraz gruczolakoraka okrężnicy, raka brodawkowatego tarczycy i raka płaskonabłonkowego płuc przy stosowaniu canakinumabu. Częstość tych zdarzeń była jednak niska i wymaga dalszej weryfikacji w prospektywnych badaniach klinicznych.

Wśród ograniczeń badania należy wymienić zależność bazy FAERS od spontanicznych zgłoszeń, co może prowadzić do błędów raportowania, brak możliwości ustalenia związku przyczynowego między lekiem a zdarzeniem niepożądanym (tylko korelacja statystyczna), oraz ograniczoną ilość szczegółowych informacji klinicznych o pacjentach. Brak systematycznego monitorowania funkcji wątroby w danych FAERS może prowadzić do błędu detekcji i niedoszacowania ryzyka, ponieważ łagodne lub przejściowe podwyższenie enzymów wątrobowych może pozostać niezgłoszone.

Podsumowując, profil bezpieczeństwa anakinry i canakinumabu jest generalnie korzystny, charakteryzując się głównie reakcjami w miejscu wstrzyknięcia i infekcjami. Nie wykryto istotnych sygnałów bezpieczeństwa dotyczących infekcji lub reaktywacji gruźlicy, a częstość uszkodzenia wątroby i zdarzeń związanych z nowotworami była niska. Zaobserwowano, że oba leki były często stosowane poza zatwierdzonymi wskazaniami. Badanie dostarcza istotnych danych z rzeczywistej praktyki klinicznej, które mogą pomóc lekarzom w optymalizacji wyboru leku i poprawie monitorowania bezpieczeństwa terapii. Konieczne są jednak dalsze badania prospektywywne, wieloośrodkowe w celu potwierdzenia tych wyników i dokładniejszej oceny ryzyka związanego ze stosowaniem blokerów IL-1.

Podsumowanie

Przeprowadzona analiza farmakoepidemiologiczna danych z bazy FDA FAERS obejmująca okres prawie 20 lat wykazała generalnie korzystny profil bezpieczeństwa blokerów IL-1. Badanie objęło 7544 zgłoszeń dla anakinry i 8044 dla canakinumabu, dokumentując odpowiednio 29100 i 26385 zdarzeń niepożądanych. Główne różnice demograficzne wskazują na częstsze stosowanie anakinry u osób w wieku 40-60 lat, podczas gdy canakinumab był częściej stosowany u osób poniżej 18 roku życia. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia dla anakinry oraz gorączka dla canakinumabu. Hospitalizacja stanowiła najczęstszy raportowany skutek kliniczny dla obu leków. Badanie ujawniło także rzadkie sygnały dotyczące uszkodzenia wątroby i nowotworów, jednak ich częstość była niska. Istotnym aspektem jest częste stosowanie obu leków poza zatwierdzonymi wskazaniami. Pomimo pewnych ograniczeń metodologicznych, analiza dostarcza wartościowych danych z rzeczywistej praktyki klinicznej, które mogą wspierać optymalizację terapii i monitorowanie bezpieczeństwa.